PRODUCTS OF INTERACTION OF SUBSTITUTED 5-AMINOPYRAZOLES WITH α-HALOKETONES AS POTENTIAL PHARMACEUTICAL AGENTS

Мета. Оптимізація реакції заміщених 5-амінопіразолів з α-галогенокетонами з утворенням анельованих 2,6,7-тризаміщених 1Н-імідазо[1,2-b]піразолів. Матеріали та методи дослідження. Використовувалися методи органічного синтезу, інструментальні методи аналізу органічних сполук. Результати. Розроблено схему синтезу 2,6,7-тризаміщених 1H-імідазо[1,2-b]піразолів шляхом взаємодії 5-аміно-4-арилсульфоніл-3-метилтіопіразолів 1а-б із хлорацетоном, фенацил бромідами та 2-хлорциклогексаноном. На відміну від описаної раніше взаємодії заміщених 5-амінопіразолів з (N-арил)хлорацетамідами, що протікає виключно з виділенням продуктів N-алкілування, в даній реакції утворюється суміш Nта Nізомерних продуктів алкілування. Співвідношення ізомерів залежить від природи реагентів і складає, за даними 1Н ЯМР-спектроскопії, приблизно 60:40 %. Розроблена методика дозволяє в ході однієї синтетичної процедури здійснити N-алкілування 5-амінопіразолів 1а-б та циклізацію продуктів 2 у імідазо[1,2-b]піразоли 4а-с без виділення продукту N-алкілування. Чистота отриманих сполук доведена хроматографічно, структура підтверджена даними 1Н ЯМР-спектроскопії. Висновки. Оптимізована реакція заміщених 5-амінопіразолів з α-галогенокетонами з утворенням анельованих 2,6,7-тризаміщених 1H-імідазо[1,2-b]піразолів Ключові слова: піразол, -галогенокетони, 1H-імідазо[1,2-b]піразоли, синтез, алкілування, фармацевтичний агент, 1H ЯМР-спектроскопія, ізомерія


Formulation of the problem in a general way, the relevance of the theme and its connection with important scientific and practical issues
The search for new methods of synthesis of biologically active substances [10].

Analysis of recent studies and publications in which a solution of the problem are described and to which the author refers
The important ability of functionally substituted pyrazoles to enter into a variety of heterocyclic reactions, as it includes the formation of binuclear compounds, which represent the most trending class of substances for biological screening [11]. For example, synthesized N 1substituted 5-amino-4-arylsulfonyl-3-phenylamino-pyrazoles are of certain interest as potential pharmaceutical agents and can be used to develop new antifungal agents against Candida albicans [12]. 5-(N,N-Diacylamino)derivatives of N 1 -substituted 4-alkyl/arylsulfonyl-5-amino-3-alkylthiopyrazoles are of great interest for further biological screening in order to find substances with the properties associated with the action on fungal cells among them [13].

The field of research considering the general problem, which is described in the article
Taking into account the considerable pharmacological potential of substituted aminoazoles, we drew attention to the development of approaches to the synthesis of poly substituted imidazo [1,2-b]pyrazoles, in particular the interaction of 5-aminopyrazoles with α-halogenocetones.

1. Methods and objects
All reagents and solvents were obtained from the commercial sources. Melting points were obtained by a Buchi B-520 device. The NMR-spectra were recorded with a Bruker 170 Avance spectrometer at 200 MHz, 500 МHz (DMSO-d6); TMS was used as an internal standard; chemical shifts were reported in ppm. The TLC was performed on the aluminum plates covered with a silica gel (Merck, Kiesgel 60 F-254).

The general methods for preparation of imidazo[1,2-b]pyrazoles 4 a-c. Method A.
To a flask with 4 ml DMF add 5-amino-4-phenylsulfonyl-3-methylthiopy razole (0.001 mmol, 0.27 g), chloroacetone (0.0011 mmol, 0.1 g) and potassium carbonate (0.004 mmol, 0.55 g). The mixture is stirred at 50 °C for 3 hours and diluted with water (10 ml). The oily precipitate, which was formed, washed with water (5 ml) 2-3 times and separated. Then to the crude butter precipitate add 10 ml of ethanol and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is boiled for 2-4 hours and cooled. The formed precipitate was filtered, washed with ethanol, transferred into an aqueous solution of sodium bicarbonate, mix thoroughly. The precipitate is filtered, dried.

2. Results and discussion
In previous studies, we described the interaction of 5-amino-4-arylsulfonyl-3-alkylthiopyrazoles with (Naryl)chloroacetamides, which leads to the formation only N 1 -alkylation products [11]. It should be noted that during the reaction, we did not observe the impurities of the regionisomeric product or products of NH 2 -alkylation. This is evidenced by the results of TLS LCMS and by the data of 1 H NMR spectroscopy (the absence of a double set of signals, signals of a free amino group, as well as the successful course of the reaction of its acylation) [13].
2. The structure of synthesized substances was confirmed by the complex of modern spectral analysis methods.