DOI: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2018.123387

Синтез домішок орнідазолу та вивчення їх профілю в субстанції та інфузійному розчині

Dmytro Leontiev, Olena Bevz, Natalia Volovyk, Ivan Gella, Victoria Georgiyants

Анотація


Фармакопейні стандартні зразки (ФСЗ) забезпечують порівнянність результатів випробувань препаратів-генериків. ФСЗ домішок орнідазолу не описані в фармакопеях. Тому введення ФСЗ Державної Фармакопеї України (ФСЗ ДФУ) домішок орнідазолу є актуальним завданням, невід'ємною частиною якого є синтез та характеризація домішок орнідазолу.

Мета: Синтезувати домішки орнідазолу як кандидат-матеріалу для атестації ФСЗ ДФУ та вивчити їх профілі в субстанції та інфузійному розчині орнідазолу.

Методи: Традиційні методи органічного синтезу, 1Н ЯМР-спектроскопія, абсорбційна ІЧ-спектрофотометрія, капілярний метод визначення температури плавлення, рідинна хроматографія із спектрофотометричним детектором.

Результати: Синтезовано орнідазол-діол та орнідазол-епоксид й підтверджено їх структури за допомогою 1Н ЯМР- та ІЧ-спектрів. Вивчено їх хроматографічні профілі в субстанції та розроблюваному лікарському засобі орнідазолу для інфузій. Виявлено проблему з визначенням орнідазол-діолу за методикою виробника й запропоновано її корекцію. Чистота синтезованих сполук становила близько 99.5 %. Вміст орнідазол-епоксиду у субстанції перевищував 0.1 %, а орнідазол-діолу – був незначним. Вміст орнідазол-епоксиду у лікарському засобі з часом знижувався до нуля, а орнідазол-діолу – значно збільшувався (до приблизно 3 %).

Висновки: Розроблено методики економічного синтезу орнідазол-епоксиду та орнідазол-діолу. Синтезовано домішки та вивчено їх профілі у субстанції та розроблюваному лікарському засобі орнідазолу для інфузій. Встановлено, що орнідазол-епоксид та орнідазол-діол є наявними в субстанції та лікарському засобі на рівні, що потребує їх ідентифікації та кількісного визначення. Запропоновані методики синтезу забезпечують одержання орнідазол-діолу та орнідазол-епоксиду високої якості, що дозволяє використовувати їх як матеріал для атестації як ФСЗ ДФУ

Ключові слова


домішки орнідазолу; синтез; орнідазол-діол; орнідазол-епоксид; профіль домішок; субстанція орнідазолу; інфузійний розчин орнідазолу; фармакопейні стандартні зразки; Державна Фармакопея України

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Kovalenko, V. N. (2016). Kompendium 2016 – lekarstvennyie preparatyi. Kyiv: MORION, 2416.

Bobrytska, L. O., Nazarova, O. S., Verbova, Yu. M. (2012). Rozrobka ta validatsiia metodyky kilkisnoho vyznachennia tabletok z Ornidazolom. Upravlinnia pravlinnia, ekonomika konomika ta zabezpechennia zabezpechennia yakosti v farmatsii, 3 (23), 9–14.

Hizarciolu, Y. S., Zeynep, A. Y., Ozyazici, M. (2004). Bioavailability File: Ornidazole. FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences, 29 (3), 133–144.

Breccia, A., Cavalleri, B., Adams, G. E. (Eds.) (1982). Nitroimidazoles: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Application. New York: Plenum Press, 209. doi: 10.1007/978-1-4684-4151-2

Soares, M. F. de L. R., Soares-Sobrinho, J. L., da Silva, K. E. R., Alves, L. D. S., Lopes, P. Q., Correia, L. P. et. al. (2011). Thermal characterization of antimicrobial drug ornidazole and its compatibility in a solid pharmaceutical product. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 104 (1), 307–313. doi: 10.1007/s10973-010-1185-y

Leontiev, D. A., Volovyk, N. V., Gryzodoub, A. I. (2013). Sistema farmakopeinyh standartnyh obrazcov Gosudarstvennoi Farmakopei Ukrainy: koncepciya sozdaniya i tekushchee sostoyanie. Farmacevticheskii zhurnal (Uzbekistan), 2, 29–37.

European Pharmacopoeia (2017). Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines. Available at: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-9th-edition

The United States Pharmacopoeia. USP 41–NF 36. Rockville: The United States Pharmacopeial Convention. Available at: http://www.uspnf.com

British Pharmacopoeia (2017). Available at: https://www.pharmacopoeia.com/BP2017

Wang, Y., Zhang, C., Tao, X. (2013). Pat. 20130202698 A1 US. L-ornidazole formulations and their applications in treatment of parasitic infections. No. US 13/831,706; declareted: 15.03.2013; published: 08.08.2013. Available at: www.google.com/patents/US20130202698

ICH Harmonized Tripartite Guideline: Q3A (R2) Impurities in New Substances (2006). The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 15.

CH Harmonized Tripartite Guideline: Q3B (R2) Impurities in New Drug Products. (2006). The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 14.

Belousova, O. V., Belousov, E. A., Kubrak, N. G. (2017). Analiz potrebleniya protivoparazitarnyih lekarstvennyih preparatov v aptechnyih organizatsiyah. Nauchnyiy rezultat. Meditsina i farmatsiya, 3 (2), 20–26.

TLC Pharmaceutical Standards Ltd. Available at: http://tlcstandards.com

Chemical book. Available at: http://www.chemicalbook.com

Young standarts. Available at: http://yongstandards.com

LGC Standards. Available at: https://www.lgcstandards.com

The Indian Pharmacopoeia (2014). Ghaziabad: The Indian Pharmacopoeal Commission, 2385–2387.

Bakshi, M., Singh, B., Singh, A., Singh, S. (2001). The ICH guidance in practice: stress degradation studies on ornidazole and development of a validated stability-indicating assay. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 26 (5-6), 891–897. doi: 10.1016/s0731-7085(01)00475-7

Salo, J. K., Yli‐Kauhaluoma, J., Salomies, H. (2003). On the hydrolytic behavior of tinidazole, metronidazole, and ornidazole. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92 (4), 739–746. doi: 10.1002/jps.10349

He, J., Zhu, P., Zheng, G. (2012). Characterization of major impurity in ornidazole and sodium chloride injection. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 32 (10), 1822–1825.

Ping, H. (2013). Pat. 102552127 B CN. Ornidazole injection. No. CN 201210021254; declareted: 31.01.2012; published: 11.12.2013. Available at: https://www.google.com/patents/CN102552127B?cl=en

Leontyev, D. A., Volovyk, N. V., Bevz, O. V., Denysenko, N. V., Gudz, N. I., Gella, I. M. (2017). Vyvchennya mozhlyvosti farmakopeinoyi standartyzaciyi produktiv degradaciyi Ornidazolu. Upravlinnya yakistyu v farmaciyi. Kharkiv: Vydavnytstvo NFAU, 102–103.

Skupin, R., Cooper, T. G., Frohlich, R., Prigge, J., Haufe, G. (1997). Lipase-catalyzed resolution of both enantiomers of Ornidazole and some analogues. Tetrahedron: Asymmetry, 8 (14), 2453–2464. doi: 10.1016/s0957-4166(97)00260-7

Hoffer, M., Grunberg, E. (1974). Synthesis and antiprotozoal activity of 1-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-substituted nitroimidazoles. Journal of Medicinal Chemistry, 17 (9), 1019–1020. doi: 10.1021/jm00255a026

Suwinski, J., Rajka, A., Watras, J., Widel, M. (1980). Nitroimidazole. Acta Poloniae Pharmaceutica, 37 (1), 59–67.

Derzhavna Farmakopeya Ukrayiny. Vol. 1 (2015). Kharkiv: Derzhavne pidpryiemstvo «Ukrainskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zasobiv», 1128.


Пристатейна бібліографія ГОСТ


Kompendium 2016 – lekarstvennyie preparatyi / ed. V. N. Kovalenko. Kyiv: MORION, 2016. 2416 p.

Bobrytska L. O., Nazarova O. S., Verbova Yu. M. Rozrobka ta validatsiia metodyky kilkisnoho vyznachennia tabletok z Ornidazolom // Upravlinnia pravlinnia, ekonomika konomika ta zabezpechennia zabezpechennia yakosti v farmatsii. 2012. Issue 3 (23). Р. 9–14.

Hizarciolu Y. S., Zeynep A. Y., Ozyazici M. Bioavailability File: Ornidazole // FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences. 2004. Vol. 29, Issue 3. Р. 133–144.

Nitroimidazoles: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Application / eds. Breccia A., Cavalleri B., Adams G. E. New York: Plenum Press, 1982. 209 p. doi: 10.1007/978-1-4684-4151-2 

Thermal characterization of antimicrobial drug ornidazole and its compatibility in a solid pharmaceutical product / Soares M. F. de L. R. et. al. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2011. Vol. 104, Issue 1. P. 307–313. doi: 10.1007/s10973-010-1185-y

Leontiev D. A., Volovyk N. V., Gryzodoub A. I. Sistema farmakopeinyh standartnyh obrazcov Gosudarstvennoi Farmakopei Ukrainy: koncepciya sozdaniya i tekushchee sostoyanie // Farmacevticheskii zhurnal (Uzbekistan). 2013. Vol. 2. Р. 29–37.

European Pharmacopoeia. Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2017. URL: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-9th-edition

The United States Pharmacopoeia. USP 41–NF 36. Rockville: The United States Pharmacopeial Convention. URL: http://www.uspnf.com

British Pharmacopoeia. 2017. URL: https://www.pharmacopoeia.com/BP2017

Wang Y., Zhang C., Tao X. L-ornidazole formulations and their applications in treatment of parasitic infections: pat. 20130202698 A1 US; assignee Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. No. US 13/831,706; declareted: 15.03.2013; published: 08.08.2013. URL: www.google.com/patents/US20130202698

ICH Harmonized Tripartite Guideline: Q3A (R2) Impurities in New Substances // The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). 2006. P. 15.

ICH Harmonized Tripartite Guideline: Q3B (R2) Impurities in New Drug Products // The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). 2006. P. 14.

Belousova O. V., Belousov E. A., Kubrak N. G. Analiz potrebleniya protivoparazitarnyih lekarstvennyih preparatov v aptechnyih organizatsiyah // Nauchnyiy rezultat. Meditsina i farmatsiya. 2017. Vol. 3, Issue 2. P. 20–26.

TLC Pharmaceutical Standards Ltd. URL: http://tlcstandards.com

Chemical book. URL: http://www.chemicalbook.com

Young standarts. URL: http://yongstandards.com

LGC Standards. URL: https://www.lgcstandards.com

The Indian Pharmacopoeia. Ghaziabad: The Indian Pharmacopoeal Commission, 2014. P. 2385–2387.

The ICH guidance in practice: stress degradation studies on ornidazole and development of a validated stability-indicating assay / Bakshi M. et. al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2001. Vol. 26, Issue 5-6. P. 891–897. doi: 10.1016/s0731-7085(01)00475-7

Salo J. K., Yli‐Kauhaluoma J., Salomies H. On the hydrolytic behavior of tinidazole, metronidazole, and ornidazole // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2003. Vol. 92, Issue 4. P. 739–746. doi: 10.1002/jps.10349

He J., Zhu P., Zheng G. Characterization of major impurity in ornidazole and sodium chloride injection // Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis. 2012. Vol. 32, Issue 10. P. 1822–1825.

Ping H. Ornidazole injection: pat. 102552127 B CN; assignee Shijiazhuang Development Zone Boxin Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd. No. CN 201210021254; declareted: 31.01.2012; published: 11.12.2013. URL: https://www.google.com/patents/CN102552127B?cl=en

Vyvchennya mozhlyvosti farmakopeinoyi standartyzaciyi produktiv degradaciyi Ornidazolu: proceedings/ Leontyev D. A. et. al. // Upravlinnya yakistyu v farmaciyi. Kharkiv: Vydavnytstvo NFAU, 2017. P. 102–103.

Lipase-catalyzed resolution of both enantiomers of Ornidazole and some analogues / Skupin R. et. al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. Vol. 8, Issue 14. P. 2453–2464. doi: 10.1016/s0957-4166(97)00260-7

Hoffer M., Grunberg E. Synthesis and antiprotozoal activity of 1-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-substituted nitroimidazoles // Journal of Medicinal Chemistry. 1974. Vol. 17, Issue 9. P. 1019–1020. doi: 10.1021/jm00255a026

Nitroimidazole / Suwinski J. et. al. // Acta Poloniae Pharmaceutica. 1980. Vol. 37, Issue 1. Р. 59–67.

Derzhavna Farmakopeya Ukrayiny. Vol. 1. Kharkiv: Derzhavne pidpryiemstvo «Ukrainskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zasobiv», 2015. 1128 p.







Copyright (c) 2018 Dmytro Leontiev, Olena Bevz, Natalia Volovyk, Ivan Gella, Victoria Georgiyants

ISSN 2519-4852 (Online), ISSN 2519-4844 (Print)