DOI: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2018.135786

Синтез, фізико-хімічні властивості та анксіолітична активність 2-(4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-ІЛ)тіо)оцтових кислот і їх солей

Yevgean Pruglo

Анотація


За оцінками, 50% всіх молекул лікарських засобів, що використовуються в лікарській терапії, вводять у вигляді солей. Цей факт вказує на те, що утворення солі лікарської речовини є важливим етапом розвитку лікарського засобу.

Тому вважаємо, що комбінаторний синтез органічних та неорганічних солей похідних 1,2,4-тріазолу має не лише теоретичну а й практичну значимість.

Метою роботи є синтез та встановлення будови нових 2-((4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот та їх солей, де R – 2Н, 4-диметиламінобензиліден, 2-гідроксибензиліден, 4-гідроксибензиліден, 4-нітробензиліден та вивчення анксіолітичної дії синтезованих сполук.

Матеріали та методи дослідження. Фізико-хімічних властивості отриманих сполук досліджували згідно методів, які наведені у Державній Фармакопеї України. Температуру плавлення визначали на автоматичному приладі для визначення температури плавлення OptiMelt Stanford Research Systems MPA100 (виробництво США). Елементний склад сполук встановлено на елементному аналізаторі Elementar Vario EL cube (CHNS) (стандарт – сульфаніламід). Хромато-мас-спектральні дослідження проводили на газорідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC з обладнаним мас-спектрометром Agilent 6120 (іонізація в електро-спреї (ESI), 1Н ЯМР-спектри реєструвались на спектрометрі «Mercury 400», розчинник DMSO-D6, внутрішній стандарт – тетраметилсилан.

Анксіолітичну та анксіогенну активність досліджуваних сполук вивчали в тесті за S. Pellow.

Результати досліджень. В якості вихідних речовин використовували 4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіоли, де R – 2Н, 4-диметиламінобензиліден, 2-гідроксибензиліден, 4-гідроксибензиліден, 4-нітробензиліден.

Синтез 4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів, де R – 4-диметиламінобензиліден, 2-гідроксибензиліден, 4-гідроксибензиліден, 4-нітробензиліден, проведений додаванням ароматичного альдегіду (4-диметиламінобензальдегіду, 2-гідроксибензальдегіду, 4-гідроксибензальдегіду, 4-нітробензальдегіду) до 4-аміно-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолу в середовищі ацетатної кислоти та нагріванні до розчинення осаду.

Отримання 2-((4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот проводили додаванням ароматичного альдегіду до еквівалентної кількості 2-((4-(аміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти в в середовищі ацетатної кислоти при нагріванні.

Висновки. Синтезовано ряд нових 2-((4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот. Будову синтезованих сполук встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу. Досліджено деякі фізико-хімічні властивості отриманих речовин

Ключові слова


1;2;4-тріазол; 1H ЯМР; синтез; гетероциклічні сполуки

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Bhattachar, S. N., Deschenes, L. A., Wesley, J. A. (2006). Solubility: it's not just for physical chemists. Drug Discovery Today, 11 (21-22), 1012–1018. doi: http://doi.org/10.1016/j.drudis.2006.09.002

Šupuk, E., Ghori, M. U., Asare-Addo, K., Laity, P. R., Panchmatia, P. M., Conway, B. R. (2013). The influence of salt formation on electrostatic and compression properties of flurbiprofen salts. International Journal of Pharmaceutics, 458 (1), 118–127. doi: http://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.10.004

Kumar, L., Amin, A., Bansal, A. K. (2008). Salt selection in drug development. Pharmaceutical Technology, 32 (3), 128–146.

Shcherbyna, R. О. (2017). Synthesis, physical and chemical properties of 2-((4-R-3-(morfolinomethylen)-4H-1,2,4-triazole-5-yl)thio)acetic acid salts. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice, 1, 4–8. doi: http://doi.org/10.14739/2409-2932.2017.1.93424

Panasenko, O. I., Salionov, V. O., Knysh, E. G. (2013). Pat. No. 86723 UA. Derivatives of 3-thio-1,2,4-triazole exhibiting actoprotective activity. МPK: A61K 31/00, C07D 249/00. No. u201308222; declareted: 01.07.2013; published: 10.01.2014, Bul. No. 1.

Odyntsova, V. M., Panasenko, O. I., Knysh, Y. H. (2015). Acute toxicity of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4R-1,2,4-triazole-3-ylthio) of the acetic acids and their salts’ derivatives. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice, 3, 64–66. doi: http://doi.org/10.14739/2409-2932.2015.3.52271

Levchuk, R., Shala, M., Rechko, Yu., Klapotke, T. M., Cudzivo, S. (2017). Sintez i svoystva soley 4,4', 5,5'-tetranitro-1H, 1'H-2,2'-biimidazola – proizvodnykh semikarbazida, 3-amino-1,2,4-triazola i 5-aminotetrazola [Synthesis and properties of 4,4',5,5'-tetranitro-1H,1'H-2,2'-biimidazole salts: semicarbazidium, 3-amino-1,2,4-triazolium, and 5-aminotetrazolium derivatives]. Chemistry of heterocyclic compounds, 53 (6/7), 697–701.

Flyer vario EL cube. Available at: https://www.elementar.de/fileadmin/user_upload/Elementar_Website/Downloads/Flyer/Flyer-vario-EL-cube-EN.pdf

Pellow, S., Chopin, P., File, S. E., Briley, M. (1985). Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. Journal of Neuroscience Methods, 14 (3), 149–167. doi: http://doi.org/10.1016/0165-0270(85)90031-7

Pereira, M. M., de Morais, H., dos Santos Silva, E., Corso, C. R., Adami, E. R., Carlos, R. M. et. al. (2018). The antioxidant gallic acid induces anxiolytic-, but not antidepressant-like effect, in streptozotocin-induced diabetes. Metabolic Brain Disease. doi: http://doi.org/10.1007/s11011-018-0264-9

Seredenin, S. B., Blednov, Yu. A., Andronati, S. A., Pavlovskii, V. I., Yavorsky, A. S. (1995). Pat. No. 2133248 RF. Derivatives of 1,4-benzodiazepine with selective anxiolytic activity. МPK: 7 C07D243/24, A61K31/55. declareted: 12.07.1995, published: 20.07.1999.

Andronati, S. A., Karaseva, T. L., Krivenko, Y. R., Pavlovsky, V. I., Onufrienko, O. V., Shandra, A. A. (2017). Nootropic and Antihypoxic Properties of Novel Derivatives of 1,2-Dihydro-3H-1,4-Benzodiazepin-2-one. Neurophysiology, 49 (6), 405–411. doi: http://doi.org/10.1007/s11062-018-9703-9

Beyer, H., Kröger, C.-F., Busse, G. (1960). Über 1.2.4-Triazole, I Die Reaktion von Thiocarbohydrazid und Thiosemicarbazid mit aliphatischen Carbonsäuren und ihren Derivaten. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 637 (1), 135–145. doi: http://doi.org/10.1002/jlac.19606370111

Hoggarth, E. (1952). 2-Benzoyldithiocarbazinic acid and related compounds. Journal of the Chemical Society (Resumed), 4811. doi: http://doi.org/10.1039/jr9520004811

El Ashry, E. S. H., Awad, L. F., Soliman, S. M., Moaty, M. N. A. A., Ghabbour, H. A., Barakat, A. (2017). Tautomerism aspect of thione-thiol combined with spectral investigation of some 4-amino-5-methyl-1,2,4-triazole-3-thione Schiff's bases. Journal of Molecular Structure, 1146, 432–440. doi: http://doi.org/10.1016/j.molstruc.2017.06.002

Bai, Y., Zhao, G., Li, C., Zhao, S., Shi, Z. (2008). Microwave-Enhanced Reactions of 4-Amino-5-merecapto-1,2,4-triazoles with Benzoyl Chloride and Aromatic Aldehydes. Synthetic Communications, 38 (19), 3311–3319. doi: http://doi.org/10.1080/00397910802136649

Pruglo, Ye. S., Panasenko, O. I., Knysh, Ye. G. (2017). Anxiolytic activity of 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thion N-derivatives and 2-(4-amino-5-methyl-1,2,4-triazole-3-ylthio) acetic acid salts. Farmacom, 2, 24–29.

George, T., Mehta, D. V., Tahilramani, R., David, J., Talwalker, P. K. (1971). Synthesis of some s-triazoles with potential analgesic and antiinflammatory activities. Journal of Medicinal Chemistry, 14 (4), 335–338. doi: http://doi.org/10.1021/jm00286a016


Пристатейна бібліографія ГОСТ


Bhattachar S. N., Deschenes L. A., Wesley J. A. Solubility: it's not just for physical chemists // Drug Discovery Today. 2006. Vol. 11, Issue 21-22. P. 1012–1018. doi: http://doi.org/10.1016/j.drudis.2006.09.002 

The influence of salt formation on electrostatic and compression properties of flurbiprofen salts / Šupuk E., Ghori M. U., Asare-Addo K., Laity P. R., Panchmatia P. M., Conway B. R. // International Journal of Pharmaceutics. 2013. Vol. 458, Issue 1. P. 118–127. doi: http://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.10.004 

Kumar L., Amin A., Bansal A. K. Salt selection in drug development // Pharmaceutical Technology. 2008. Vol. 32, Issue 3. P. 128–146.

Shcherbyna R. О. Synthesis, physical and chemical properties of 2-((4-R-3-(morfolinomethylen)-4H-1,2,4-triazole-5-yl)thio)acetic acid salts // Current issues in pharmacy and medicine: science and practice. 2017. Issue 1. P. 4–8. doi: http://doi.org/10.14739/2409-2932.2017.1.93424 

Panasenko O. I., Salionov V. O., Knysh E. G. Derivatives of 3-thio-1,2,4-triazole exhibiting actoprotective activity: Pat. No. 86723 UA. МPK: A61K 31/00, C07D 249/00 / zaiavnyk ta patentovlasnyk Zaporizkyi derzh. med. un-t ta avtory. No. u201308222; declareted: 01.07.2013; published: 10.01.2014, Bul. No. 1.

Odyntsova V. M., Panasenko O. I., Knysh Y. H. Acute toxicity of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4R-1,2,4-triazole-3-ylthio) of the acetic acids and their salts’ derivatives // Current issues in pharmacy and medicine: science and practice. 2015. Issue 3. P. 64–66. doi: http://doi.org/10.14739/2409-2932.2015.3.52271 

Sintez i svoystva soley 4,4', 5,5'-tetranitro-1H, 1'H-2,2'-biimidazola – proizvodnykh semikarbazida, 3-amino-1,2,4-triazola i 5-aminotetrazola [Synthesis and properties of 4,4',5,5'-tetranitro-1H,1'H-2,2'-biimidazole salts: semicarbazidium, 3-amino-1,2,4-triazolium, and 5-aminotetrazolium derivatives] / Levchuk R., Shala M., Rechko Yu., Klapotke T. M., Cudzivo S. // Chemistry of heterocyclic compounds. 2017. Vol. 53, Issue 6/7. P. 697–701.

Flyer vario EL cube. URL: https://www.elementar.de/fileadmin/user_upload/Elementar_Website/Downloads/Flyer/Flyer-vario-EL-cube-EN.pdf

Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat / Pellow S., Chopin P., File S. E., Briley M. // Journal of Neuroscience Methods. 1985. Vol. 14, Issue 3. P. 149–167. doi: http://doi.org/10.1016/0165-0270(85)90031-7 

The antioxidant gallic acid induces anxiolytic-, but not antidepressant-like effect, in streptozotocin-induced diabetes / Pereira M. M., de Morais H., dos Santos Silva E., Corso C. R., Adami E. R., Carlos R. M. et. al. // Metabolic Brain Disease. 2018. doi: http://doi.org/10.1007/s11011-018-0264-9 

Derivatives of 1,4-benzodiazepine with selective anxiolytic activity: Pat. No. 2133248 RF. МPK: 7 C07D243/24, A61K31/55 / Seredenin S. B., Blednov Yu. A., Andronati S. A., Pavlovskii V. I., Yavorsky A. S.; zayavitel' i patentoobladatel' Nauchno-issledovatel'skiy institut farmakologii RAMN; Fiziko-himicheskiy institut im. A. V. Bogatskogo Nacional'noy akademii nauk Ukrainy. declareted: 12.07.1995, published: 20.07.1999.

Nootropic and Antihypoxic Properties of Novel Derivatives of 1,2-Dihydro-3H-1,4-Benzodiazepin-2-one / Andronati S. A., Karaseva T. L., Krivenko Y. R., Pavlovsky V. I., Onufrienko O. V., Shandra A. A. // Neurophysiology. 2017. Vol. 49, Issue 6. P. 405–411. doi: http://doi.org/10.1007/s11062-018-9703-9 

Beyer H., Kröger C.-F., Busse G. Über 1.2.4-Triazole, I Die Reaktion von Thiocarbohydrazid und Thiosemicarbazid mit aliphatischen Carbonsäuren und ihren Derivaten // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1960. Vol. 637, Issue 1. P. 135–145. doi: http://doi.org/10.1002/jlac.19606370111 

Hoggarth E. 2-Benzoyldithiocarbazinic acid and related compounds // Journal of the Chemical Society (Resumed). 1952. P. 4811. doi: http://doi.org/10.1039/jr9520004811 

Tautomerism aspect of thione-thiol combined with spectral investigation of some 4-amino-5-methyl-1,2,4-triazole-3-thione Schiff's bases / El Ashry E. S. H., Awad L. F., Soliman S. M., Moaty M. N. A. A., Ghabbour H. A., Barakat A. // Journal of Molecular Structure. 2017. Vol. 1146. P. 432–440. doi: http://doi.org/10.1016/j.molstruc.2017.06.002 

Microwave-Enhanced Reactions of 4-Amino-5-merecapto-1,2,4-triazoles with Benzoyl Chloride and Aromatic Aldehydes / Bai Y., Zhao G., Li C., Zhao S., Shi Z. // Synthetic Communications. 2008. Vol. 38, Issue 19. P. 3311–3319. doi: http://doi.org/10.1080/00397910802136649 

Pruglo Ye. S., Panasenko O. I., Knysh Ye. G. Anxiolytic activity of 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thion N-derivatives and 2-(4-amino-5-methyl-1,2,4-triazole-3-ylthio) acetic acid salts // Farmacom. 2017. Issue 2. P. 24–29.

Synthesis of some s-triazoles with potential analgesic and antiinflammatory activities / George T., Mehta D. V., Tahilramani R., David J., Talwalker P. K. // Journal of Medicinal Chemistry. 1971. Vol. 14, Issue 4. P. 335–338. doi: http://doi.org/10.1021/jm00286a016 







Copyright (c) 2018 Yevgean Pruglo

ISSN 2519-4852 (Online), ISSN 2519-4844 (Print)