DOI: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2016.87441

Масштабування технології одержання n,n-дибензиламіду малонової кислоти – потенційного антиконвульсанта – у промислових умовах

Василь Миколайович Кушнірук, Інна В’ячеславівна Ковалевська, Олена Анатоліївна Рубан, Наталія Василівна Гарна, Вікторія Акопівна Георгіянц

Анотація


У результаті цілеспрямованого синтезу знайдено перспективну субстанцію для створення лікарського засобу протисудомної дії – симетричний дибензиламід малонової кислоти.

Характерним для цієї субстанції є те, що ця речовина синтезується у одну стадію з високими виходами з доступних хімічних речовин, .в експериментах на тваринах проявляє протисудомну активність при низькій токсичності.

Метою нашої роботи було визначення оптимальних умов синтезу N,N-дибензиламіду малонової кислоти та масштабування методики у промисловому виробництві.

Методи дослідження. Отримали N,N-дибензиламіду малонової кислоти шляхом синтезу. Оцінку чистоти здійснювали хроматографічно. Проведено мікрокристалоскопічні дослідження фізико-хімічних властивостей синтезованого дибензиаміду малонової кислоти.

Результати дослідження. У результаті досліджень опрацьовано методику синтезу субстанції N,N-дибензиламіду малонової кислоти в умовах промислового підприємства, досліджено вплив часу реакції та співвідношення реагентів на вихід та чистоту цільового продукту.

Висновки. Опрацьовано методику синтезу субстанції N,N-дибензиламіду малонової кислоти в умовах промислового підприємства з урахуванням сучасних вимог до якості та безпеки активних фармацевтичних інгредієнтів. Обгрунтовано вибір вихідних речовин, розчинника, умов синтезу та очистки для забезпечення належної чистоти та високого виходу кінцевого продукту.

Одержані результати можуть бути використані для синтезу субстанції N,N-дибензиламіду малонової кислоти в умовах промислового підприємства.


Ключові слова


синтез; N;N-дибензиламід малонової кислоти; протисудомна активність; час реакції; співвідношення реагентів.

Повний текст:

PDF

Посилання


Georgiyants, V. A., Kushniruk, V. M., Bezugly, P. O. (2016). “Greening” of amizone synthesis when manufacturing. News of pharmacy, 1 (85), 50–53.

Kourti, T. (2009). Quality by Design in the Pharmaceutical Industry: Process Modelling, Monitoring and Control using Latent Variable Methods. IFAC Proceedings Volumes, 42 (11), 36–41. doi: 10.3182/20090712-4-tr-2008.00007

Pallagi, E., Ambrus, R., Szabo-Revesz, P., Csoka, I. (2015). Adaptation of the quality by design concept in early pharmaceutical development of an intranasal nanosized formulation. International Journal of Pharmaceutics, 491 (1-2), 384–392. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.06.018

Tiwari, P., Chowdhury, S. R. (2014). Sustainable Production of Highly Active Pharmaceutical Ingredients (HAPIs). International Journal of Scientific and Research Publications, 4 (3), 1–5.

Anastas, P. T., Warner, J. C. (1998). Green Chemistry: Theory and Practice. New York: Oxford University Press, 30.

Dunn, P. J., Wells, A. S., Williams, M. T. (Eds.) (2010). Green chemistry in the pharmaceutical industry. Williams John Wiley & Sons, 368.

Fengli, Yu., Yuliang, Z., Zilin, J. (2003). Progress on synthesis of ibuprofen with green methodology. Chinese Journal of Organic Chemistry, 23 (11), 1198–1204.

Dale, D. J., Dunn, P. J., Golightly, C., Hughes, M. L., Levett, P. C., Pearce, A. K. et. al. (2000). The Chemical Development of the Commercial Route to Sildenafil: A Case History. Organic Process Research & Development, 4 (1), 17–22. doi: 10.1021/op9900683

Dunn, P. J., Galvin, S., Hettenbach, K. (2004). The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics. Green Chemistry, 6 (1), 43–48. doi: 10.1039/b312329d

Savile, C. K., Janey, J. M., Mundorff, E. C., Moore, J. C., Tam, S., Jarvis, W. R. et. al. (2010). Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture. Science, 329 (5989), 305–309. doi: 10.1126/science.1188934

Fortunak, J., Byrn, S., Dyson, B., Ekeocha, Z., Ellison, T., King, C. et. al. (2013). An Efficient, Green Chemical Synthesis of the Malaria Drug, Piperaquine. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 12 (5), 791–798. doi: 10.4314/tjpr.v12i5.20

Nelson, W. M. (2003). Green solvents for chemistry. New York: Oxford University Press, 400.

Chodankar, N. (2016). Use of Catalysis for API Manufacturing. Industrial Catalytic Processes for Fine and Specialty Chemicals, 509–595. doi: 10.1016/b978-0-12-801457-8.00012-4

Georgіjanc, V. A., Maloshtan, L. M., Kostochka, V. O., Bezuglij, P. O., Ukrainec, І. V. (2004). Pat. # UA 706685A. Dibenzilamіd malonovoi kisloti, jakij projavljae protisudomnu aktivnіst. MPK A61K 31/165, A61K 31/19, A61P 25/08, C07C 55/08. # 20031212132; declareted: 23.12.2003; published 15.10.2004, Bul. # 10.

Smit, A., Dilman, A. D. (2015). Osnovy sovremennogo organicheskogo sinteza. Moscow: BINOM. Laboratorija znanij, 750.

Brown, W. H., Iverson, B. L., Anslyn, E., Foote, C. S. (2013). Organic Chemistry. Brooks Cole, 1312.

Korolev, D. V., Suvorov, K. A. (2002). Opredelenie dispersnogo sostava poroshkov mikroskopicheskim metodom. Saint Petersburg: SPbGTI (TU), 24.


Пристатейна бібліографія ГОСТ


Georgiyants, V. A. “Greening” of amizone synthesis when manufacturing [Text] / V. A. Georgiyants, V. M. Kushniruk, P. O. Bezugly // News of pharmacy. – 2016. – Vol. 1, Issue 85. – Р. 50–53.

Kourti, T. Quality by design in the pharmaceutical industry: process modelling, monitoring and control using latent variable methods [Text] / T. Kourti // IFAC Proceedings Volumes. – 2009. – Vol. 42, Issue 11. – P. 36–41. doi: 10.3182/20090712-4-tr-2008.00007

Pallagi, E. Adaptation of the quality by design concept in early pharmaceutical development of an intranasal nanosized formulation [Text] / E. Pallagi, R. Ambrus, P. Szabo-Revesz, I. Csoka // International Journal of Pharmaceutics. – 2015. – Vol. 491, Issue 1-2. – P. 384–392. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.06.018

Tiwari, P. Sustainable Production of Highly Active Pharmaceutical Ingredients (HAPIs) [Text] / P. Tiwari, S. R. Chowdhury // International Journal of Scientific and Research Publications. – 2014. – Vol. 4, Issue 3. – P. 1–5.

Anastas, P. T. Green Chemistry: Theory and Practice [Text] / P. T. Anastas, J. C. Warner. – New York: Oxford University Press, 1998. – 30 p.

Green chemistry in the pharmaceutical industry [Text] / P. J. Dunn, A. S. Wells, M. T. Williams (Eds.). – Williams John Wiley & Sons, 2010. – 368 p.

Fengli, Yu. Progress on synthesis of ibuprofen with green methodology [Text] / Yu. Fengli, Z. Yuliang, J. Zilin // Chinese Journal of Organic Chemistry. – 2003. – Vol. 23, Issue 11. – P. 1198–1204.

Dale, D. J. The chemical development of the commercial route to Sildenafil:  A case history [Text] / D. J. Dale, P. J. Dunn, C. Golightly, M. L. Hughes, P. C. Levett, A. K. Pearce et. al. // Organic Process Research & Development. – 2000. – Vol. 4, Issue 1. – P. 17–22. doi: 10.1021/op9900683

Dunn, P. J. The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics [Text] / P. J. Dunn, S. Galvin, K. Hettenbach // Green Chemistry. – 2004. – Vol. 6, Issue 1. – P. 43–48. doi: 10.1039/b312329d

Savile, C. K. Biocatalytic asymmetric synthesis of chiral amines from ketones applied to sitagliptin manufacture [Text] / C. K. Savile, J. M. Janey, E. C. Mundorff, J. C. Moore, S. Tam, W. R. Jarvis et. al. // Science. – 2010. – Vol. 329, Issue 5989. – P. 305–309. doi: 10.1126/science.1188934

Fortunak, J. An efficient, green chemical synthesis of the malaria drug, piperaquine [Text] / J. Fortunak, S. Byrn, B. Dyson, Z. Ekeocha, T. Ellison, C. King et. al. // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. – 2013. – Vol. 12, Issue 5. – P. 791–798. doi: 10.4314/tjpr.v12i5.20

Nelson, W. M. Green solvents for chemistry [Text] / W. M. Nelson. – New York: Oxford University Press, 2003. – 400 p.

Chodankar, N. Use of Catalysis for API Manufacturing [Text] / N. Chodankar // Industrial Catalytic Processes for Fine and Specialty Chemicals. – 2016. – P. 509–595. doi: 10.1016/b978-0-12-801457-8.00012-4

Пат. № UA 706685А. Дибензиламід малонової кислоти, який проявляє протисудомну активність. МПК A61K 31/165, A61K 31/19, A61P 25/08, C07C 55/08 [Текст] / Георгіянц В. А., Малоштан Л. М., Косточка В. О., Безуглий П. О., Українець І. В.; заявник і власник патенту Національний фармацевтичний університет. – № 20031212132; заявл. 23.12.2003; опубл. 15.10.2004, Бюл. № 10.

Смит, А. Основы современного органического синтеза [Текст]: уч. пос. / В. А. Смит, А. Д. Дильман. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015. – 750 с.

Brown, W. H. Organic Chemistry [Text] / W. H. Brown, B. L. Iverson, E. Anslyn, C. S. Foote. – 7-th ed. – Brooks Cole, 2013. – 1312 p.

Королев, Д. В. Определение дисперсного состава порошков микроскопическим методом [Текст] / Д. В. Королев, К. А. Суворов. – СПб.: СПбГТИ(ТУ), 2002. – 24 с.







Copyright (c) 2016 Інна В’ячеславівна Ковалевська, Василь Миколайович Кушнірук, Олена Анатоліївна Рубан, Наталія Василівна Гарна, Вікторія Акопівна Георгіянц

Creative Commons License
Ця робота ліцензована Creative Commons Attribution 4.0 International License.

ISSN 2519-4852 (Online), ISSN 2519-4844 (Print)