Синтез, комп’ютерне прогнозування біологічної активності та гострої токсичності 4-арил-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-8-карбоксамідів
DOI:
https://doi.org/10.15587/2313-8416.2016.65166Ключові слова:
синтез, 4-арил-5-оксо-4, 5-дигідро[1, 2, 4]триазоло[4, 3-a]хіназолін-8-карбоксаміди, комп’ютерне прогнозування, біологічна активність, гостра токсичністьАнотація
Мета. У даному дослідженні було поставлено за мету провести моделювання віртуальної бібліотеки 4-арил-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-8-карбоксамідів, за допомогою комп’ютерних програм PASS та GUSAR визначити найбільш ймовірний спектр біологічної активності та гостру токсичність досліджуваних сполук, а також виділити найбільш перспективні сполуки та розробити препаративні методи їх синтезу.
Методи. Комп’ютерне прогнозування біологічної активності 4-арил-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-8-карбоксамідів проведено за допомогою програми PASS. Комп’ютерне прогнозування гострої токсичності здійснено за програмним забезпеченням GUSAR. Будову синтезованих сполук доведено за допомогою елементного аналізу та даних 1H ЯМР спектроскопії.
Результати. Синтез 4-арил-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-8-карбоксамідів був проведений виходячи з відповідних метил 3-арил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилатів, які були перетворені у відповідні 3-арил-2-гідразино-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-7-карбогідразиди під дією гідразин гідрату. Нагрівання цих 2-гідразинохіназолін-4(3Н)-онів в ацетилацетоні привело до утворення 4-арил-8-[(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)карбоніл]-1-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-5(4H)-онів. Наступне заміщення залишку піразолу при взаємодії цих сполук з первинними амінами дало цільові 4-арил-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-8-карбоксаміди. Комп’ютерне прогнозування біологічної активності 4-арил-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіназолін-8-карбоксамідів за допомогою програми PASS дозволило визначити напрямок активності досліджуваних сполук та виділити серед них лідерів з потенційною антиневротичною активністю, які можуть бути перспективними для лікування чоловічих репродуктивних захворювань та еректильних дисфункцій. Комп’ютерне прогнозування гострої токсичності здійснено за програмним забезпеченням GUSAR, що дозволило віднести їх до малотоксичних (4 клас) або практично нетоксичних речовин (5 клас).
Висновки. Отримані сполуки є перспективними об’єктами для подальших досліджень як малотоксичні (нетоксичні) речовини з потенційною антиневротичною активністю, які можуть бути перспективними для лікування чоловічих репродуктивних захворювань та еректильних дисфункцій.
Посилання
Alagarsamy, V., Giridhar, R., Yadav, M. R. (2005). Synthesis and pharmacological investigation of novel 1-substituted-4-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones as a new class of H1-antihistaminic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15 (7), 1877–1880. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.02.016
Alagarsamy, V., Giridhar, R., Yadav, M. R. (2006). Synthesis and pharmacological investigation of novel 1-substituted-4-(4-substituted phenyl)-4 H -[1,2,4]triazolo[4,3- a ]quinazolin-5-ones as a new class of H 1 -antihistamine agents . Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58 (9), 1249–1255. doi: 10.1211/jpp.58.9.0012
Alagarsamy, V., Meena, S., Ramaseshu, K. V., Solomon, V. R., Kumar, T. D. A. (2007). 4-Cyclohexyl-1-substituted-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a] quinazolin-5-ones: Novel Class of H 1 -antihistaminic Agents . Chemical Biology & Drug Design, 70 (2), 158–163. doi: 10.1111/j.1747-0285.2007.00544.x
Alagarsamy, V., Solomon, V. R., Murugan, M. (2007). Synthesis and pharmacological investigation of novel 4-benzyl-1-substituted-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as new class of H1-antihistaminic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15 (12), 4009–4015. doi: 10.1016/j.bmc.2007.04.001
Alagarsamy, V., Rupeshkumar, M., Kavitha, K., Meena, S., Shankar, D., Siddiqui, A. A., Rajesh, R. (2008). Synthesis and pharmacological investigation of novel 4-(2-methylphenyl)-1-substituted-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as new class of H1-antihistaminic agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (11), 2331–2337. doi: 10.1016/j.ejmech.2007.10.001
Alagarsamy, V., Kavitha, K., Rupeshkumar, M., Solomon, V., Kumar, J., Kumar, D., Sharma, H. (2009). Synthesis and pharmacological investigation of novel 4-(3-ethylphenyl)-1-substituted-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5-ones as a new class of H1-antihistaminic agents. Acta Pharmaceutica, 59 (1), 97–106 doi: 10.2478/v10007-009-0003-1
Alagarsamy, V., Sharma, H. K., Parthiban, P. et. al. (2009). 4-(3-Methoxyphenyl)-1-substituted-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones: new class of H1-antihistaminic agents. Pharmazie, 64, 5–9.
Gobinath, M., Subramanian, N., Alagarsamy, V. (2015). Design, synthesis and H1-antihistaminic activity of novel 1-substituted-4-(3-chlorophenyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinazolin-5(4H)-ones. Journal of Saudi Chemical Society, 19 (3), 282–286. doi: 10.1016/j.jscs.2012.02.006
Gobinath, M., Subramanian, N., Alagarsamy, V., Nivedhitha, S., Solomon, V. (2015). Synthesis of 1-Substituted-4-(Pyridin-4-yl) [1,2,4] Triazolo [4,3-a] Quinazolin-5(4H)-ones as a New Class of H1- Antihistaminic Agents. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 14 (2), 271–277. doi: 10.4314/tjpr.v14i2.12
Abdel Gawad, N. M., Georgey, H. H., Youssef, R. M., El Sayed, N. A. (2010). Design, synthesis, and anticonvulsant activity of novel quinazolinone analogues. Medicinal Chemistry Research, 20 (8), 1280–1286. doi: 10.1007/s00044-010-9465-4
Alagarsamy, V., Giridhar, R., Yadav, M., Revathi, R., Ruckmani, K., De Clercq, E. (2006). AntiHIV, antibacterial and antifungal activities of some novel 1,4-disubstituted-1,2,4-triazolo[4,3-a] quinazolin-5(4 h )-ones . Indian J Pharm Sci, 68 (4), 532–535. doi: 10.4103/0250-474x.27840
Patil, S., Patil, S., Jadhav, S., Deshmukh, M. (2010). Synthesis and antimicrobial screening of pyrazolo-3-aryl quinazolin-4(3h)ones. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 72 (4), 500–504. doi: 10.4103/0250-474x.73934
Gobinath, M., Subramanian, N., Alagarsamy, V. (2012), Anticancer and antitubercular study of some 1,4-disubstituted[1,2,4]-triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones. International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 3 (1), 146–149.
Gaudilliere, B., Lavalette, R., Andrianjara, C. (2000). Patent 2792938. Nouvelles 1-aminotriazolo[4,3-a]quinazoline-5-ones inhibitrices de phosphodiesterases IV. France.
Elansary, A. K., Kadry, H. H., Ahmed, E. M.& Sonousi, A. S. M. (2011). Design, synthesis and in vitro PDE4 inhibition activity of certain quinazolinone derivatives for treatment of asthma. Medicinal Chemistry Research, 21 (11), 3327–3335. doi: 10.1007/s00044-011-9846-3
Danylchenko, S. Y., Drushlyak, O. G., Kovalenko, S. S., Kovalenko, S. M. (2015). Formation of 1-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinazolin-5(4H)-ones by reaction of 2-hydrazinoquinazolin-4(3H)-ones with acetylacetone. Heterocyclic Communications, 21 (4), 195–197. doi: 10.1515/hc-2015-0104
Danylchenko, S. Yu., Drushlyak, O. G., Kovalenko, S. S., Kovalenko, S. M. (2015). Formation of 1-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones by reaction of 2-hydrazinoquinazolin-4(3H)-ones with acetylacetone. Heterocyclic Communications, 21 (4), 195–197.
Danilchenko, S. Yu., Drushlyak, O. G., Kovalenko, S. M. (2014). Synthesis of substituted 2-hydrazinoquinazolin-4-ones as intermediates for heterocyclic compounds synthesis. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry, 12 (3), 66–73.
Saleh, M. A., Abdel-Megeed, M. F., Abdo, M. A., Shkor, A.-B. M. (2003). Synthesis of Aldehydo Sugar (4-oxoquinazolin-2-yl)hydrazones and their transformation into 1-(alditol-1-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones. Journal of Heterocyclic Chemistry, 40 (1), 85–92. doi: 10.1002/jhet.5570400111
Filimonov, D. A., Lagunin, A. A., Gloriozova, T. A., Rudik, A. V., Druzhilovskii, D. S., Pogodin, P. V., Poroikov, V. V. (2014). Prediction of the Biological Activity Spectra of Organic Compounds Using the Pass Online Web Resource. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 50(3), 444–457. doi: 10.1007/s10593-014-1496-1
Filimonov, D. A., Poroikov, V. V. (2006). Prediction of biological activity of organic compounds. Rosiiskii himicheskii zhurnal, 2, 66–75.
Filimonov, D. A., Poroikov, V. V.; Varnek, A., Tropsha, A. (Eds.) (2008). In Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182–216.
Get more information about biological potential of your compounds. Available at: http://www.pharmaexpert.ru/passonline
Berezovskaya, I. V. (2003). Classification of the chemical parameters on acute toxicity of parenteral routes of administration. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 37 (3), 32–34.
Lagunin, A., Zakharov, A., Filimonov, D., Poroikov, V. (2011). QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction. Molecular Informatics, 30 (2-3), 241–250. doi: 10.1002/minf.201000151
GUSAR Online. Available at: http://pharmaexpert.ru/GUSAR/acutoxpredict.html
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2016 Svitlana Danylchenko, Oleksander Drushlyak, Sergiy Kovalenko, Svitlana Kovalenko
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons CC BY, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
