Використання підходів in silico для раціонального дизайну потенційних антиконвульсантів з групи 5 заміщених 2-(R-аміно)-1,3,4-тіадіазолів
DOI :
https://doi.org/10.15587/2313-8416.2016.61078Mots-clés :
кількісний взаємозв’язок «структура-активність», молекулярні дескриптори, похідні 1, 3, 4-тіадіазолу, протисудомна активністьRésumé
Сучасні підходи до раціонального дизайну лікарських засобів, зокрема і проти судомних засобів, обов’язково включають використання комп’ютерних методів аналізу кореляційних зв’язків, зокрема проведення (Q)SAR-аналізу. Тому нами було використано серію перспективних протисудомних 5-заміщених 2-(R-аміно)-1,3,4-тіадіазолів для виявлення основних дескрипторів, що мають вплив на активність та одержані QSAR-моделі, що можуть бути використані в цілеспрямованому пошуку потенційних антиконвульсантів.
Мета. Метою даної роботи було виявлення кореляцій та формування на їх основі рекомендацій щодо раціонального дизайну протисудомних агентів в ряду 5-заміщених похідних 2-(R-аміно)-1,3,4-тіадіазолу.
Методи. Для розрахунку молекулярних дескрипторів і побудови QSAR-моделей були використані програмні пакети: Hyper-Chem 7.5 і BuіldQSAR.
Результати. Для виявлення інформативних молекулярних дескрипторів, що найбільш адекватно відображають особливості молекул, що відповідають за прояв антиконвульсивної активності, було проведено регресійний аналіз із використанням в якості залежних змінних експериментально визначених параметрів тяжкості судом, тривалості судомного нападу, латентного періоду та відсотку тварин, що вижили та незалежних змінних – розрахованих 3D дескрипторів молекул сполук. Для цього здійснено розрахунок математичних багатопараметричних QSAR-моделей. Виявлено, що протисудомна активність досліджуваних сполук залежить від значення енергій граничних молекулярних орбіталей та коефіцієнту розподілу вода-октанол logP, причому тяжкість судом зменшується та латентний період подовжується при збільшенні величин ліпофільності та об’єму молекули. Збільшення поляризуємості негативно впливає на протисудомну активність синтезованих сполук. Тривалість судомного нападу та час виживання тварин скорочуються при зменшенні величини ЕНВМО, тобто при збільшенні величин від’ємних значень енергії нижчої вакантної молекулярної орбіталі, що відповідає посиленню електроноакцепторних властивостей сполук.
Висновки. На основі проведеного QSAR-аналізу отримано ряд статистично вірогідних QSAR-моделей, що призначені для доекспериментального прогнозування ефективних антиконвульсантів із заданим набором властивостей серед похідних 1,3,4-тіадіазолу. Для даної групи сполук за допомогою регресійного аналізу виявлені найбільш значимі дескриптори в залежності «структура – активність», а саме ліпофільність, енергія нижчої вакантної молекулярної орбіталі та об’єм молекули
Références
Tetko, I. V., Gasteiger, J., Todeschini, R., Mauri, A., Livingstone, D., Ertl, P. et. al (2005). Virtual Computational Chemistry Laboratory – Design and Description. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 19 (6), 453–463. doi: 10.1007/s10822-005-8694-y
Perekhoda, L. O., Georgiyants, V. A., Ribalchеnkо, Т. L., Plys, S. V. (2009). Protysudomna aktyvnist dymetylovykh esteriv 1-aryl-1,2,3-triazol(1H)-4,5-dykarbonovykh kyslot ta yii zalezhnist vid molekuliarnoi budovy [Anticonvulsant activity of methyl esters of 1-aryl-1,2,3-triazoles (1H) -4,5-dicarboxylic acid and its dependence on molecular structure]. Clin. pharm., 13 (3), 67–70.
Perekhoda, L. O., Severina, H. I., Georgiyants, V. A., Hrynenko V. V. (2011). Farmakolohichni vlastyvosti triazolopirymidynu ta kil'kisni spivvidnoshennya «struktura–protysudomna aktyvnist'» [Pharmacological properties of derivatives tryazolopirimidines and quantitative ratio «structure-anticonvulsant activity»]. Med. chem., 13 (2), 79–83.
Perekhoda, L. O., Georgiyants, V. A. (2011). Vyznachennia koreliatsii «struktura–protysudomna aktyvnist» v riadu pokhidnykh 1-aryl-4-R-5-metyl(amino)-1,2,3-triazolu(1H) [Definition of correlation «structure–anticonvulsant activity» of the derivatives of 1-aryl-4-R-5-methyl(amino)-1,2,3-tryazol(1Н)]. Clin. Inform. Telemed., 8, 93–97.
Perekhoda, L. O. (2012). QSAR-analiz pokhidnykh 1,2,3-triazolu(1H), shcho proiavliaiut protysudomnu aktyvnist [QSAR-analysis of l,2,3-triazol(1Н) derivatives revealing the anticonvulsant activity]. News of pharmacy, 1 (69), 54–56.
Perekhoda, L. O. (2013). Kolychestvennoe yssledovanye vzaymosviazy «struktura – protyvosudorozhnaia aktyvnost» v riadakh proyzvodnykh 1,2,3-tryazola(1H), 1,2,4-tryazola(4H), 1,3,4-oksadyazola(1H) i 1,3,4-tyadyazola(1H) [Quantitative study of «structure – anticonvulsant activity» relationship in series of 1,2,3-triazole (1H), 1,2,4-triazole (4H), 1,3,4-oxadiazole (1H) and 1,3,4 thiadiazol (1H)]. Pharm. Chem. J., 47 (11), 42–44.
Sych, I. V., Perekhoda, L. A., Tsapko, T. O. (2015). Synthesis of 5-substituted 1,3,4-thiadiazol-2-yl-sulfanylacetic acid derivatives. Scripta Scientifica Pharmaceutica, 2 (2), 53–59. doi: 10.14748/ssp.v2i2.1404
Sych, I. V., Perekhoda, L. A., Erjomina, Z. G. (2015). Syntez, fizyko-khimichni vlastyvosti ta prohnoz biolohichnoyi aktyvnosti novykh pokhidnykh 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzolsul'fonamidiv [Synthesis, physicochemical properties and prediction of biological activity of new derivatives of 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzensulfonic acid amides]. Annals of Mechnikov institute, 4, 75‑81. Available at: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ami_2015_4_12
Todeschini, R., Consonni, V. (Eds.) (2009). Molecular Descriptors for Chemoinformatic. Weinheim: Wiley-VCH, 1257. doi: 10.1002/9783527628766
HyperCube, Inc.: Hyperchem software. Available at: http://www.hyper.com
Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. (1997). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 23 (1-3), 3–25. doi: 10.1016/s0169-409x(96)00423-1
De Olivera, D. B., Gaudio, A. C. (2000). BuildQSAR: A new computer program for QSAR analysis. Quantitative Structure-Activity Relationships, 19 (6), 599–601. doi: 10.1002/1521-3838(200012)19:6<599::aid-qsar599>3.0.co;2-b
Habibi-Yangjeh, A., Pourbasheer, E., Danandeh-Jenagharad, M. (2008). Prediction of basicity constants of various pyridines in aqueous solution using a principal component-genetic algorithm-artificial neural network. Monatshefte für Chemie – Chemical Monthly, 139 (12), 1423–1431. doi: 10.1007/s00706-008-0951-z
Téléchargements
Publié-e
Numéro
Rubrique
Licence
(c) Tous droits réservés Ліна Олексіївна Перехода, Ірина Володимирівна Драпак, Ігор Володимирович Сич, Тетяна Олександрівна Цапко 2016
Cette œuvre est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International.
Our journal abides by the Creative Commons CC BY copyright rights and permissions for open access journals.
Authors, who are published in this journal, agree to the following conditions:
1. The authors reserve the right to authorship of the work and pass the first publication right of this work to the journal under the terms of a Creative Commons CC BY, which allows others to freely distribute the published research with the obligatory reference to the authors of the original work and the first publication of the work in this journal.
2. The authors have the right to conclude separate supplement agreements that relate to non-exclusive work distribution in the form in which it has been published by the journal (for example, to upload the work to the online storage of the journal or publish it as part of a monograph), provided that the reference to the first publication of the work in this journal is included.
