Використання підходів in silico для раціонального дизайну потенційних антиконвульсантів з групи 5 заміщених 2-(R-аміно)-1,3,4-тіадіазолів
DOI:
https://doi.org/10.15587/2313-8416.2016.61078Ключові слова:
кількісний взаємозв’язок «структура-активність», молекулярні дескриптори, похідні 1, 3, 4-тіадіазолу, протисудомна активністьАнотація
Сучасні підходи до раціонального дизайну лікарських засобів, зокрема і проти судомних засобів, обов’язково включають використання комп’ютерних методів аналізу кореляційних зв’язків, зокрема проведення (Q)SAR-аналізу. Тому нами було використано серію перспективних протисудомних 5-заміщених 2-(R-аміно)-1,3,4-тіадіазолів для виявлення основних дескрипторів, що мають вплив на активність та одержані QSAR-моделі, що можуть бути використані в цілеспрямованому пошуку потенційних антиконвульсантів.
Мета. Метою даної роботи було виявлення кореляцій та формування на їх основі рекомендацій щодо раціонального дизайну протисудомних агентів в ряду 5-заміщених похідних 2-(R-аміно)-1,3,4-тіадіазолу.
Методи. Для розрахунку молекулярних дескрипторів і побудови QSAR-моделей були використані програмні пакети: Hyper-Chem 7.5 і BuіldQSAR.
Результати. Для виявлення інформативних молекулярних дескрипторів, що найбільш адекватно відображають особливості молекул, що відповідають за прояв антиконвульсивної активності, було проведено регресійний аналіз із використанням в якості залежних змінних експериментально визначених параметрів тяжкості судом, тривалості судомного нападу, латентного періоду та відсотку тварин, що вижили та незалежних змінних – розрахованих 3D дескрипторів молекул сполук. Для цього здійснено розрахунок математичних багатопараметричних QSAR-моделей. Виявлено, що протисудомна активність досліджуваних сполук залежить від значення енергій граничних молекулярних орбіталей та коефіцієнту розподілу вода-октанол logP, причому тяжкість судом зменшується та латентний період подовжується при збільшенні величин ліпофільності та об’єму молекули. Збільшення поляризуємості негативно впливає на протисудомну активність синтезованих сполук. Тривалість судомного нападу та час виживання тварин скорочуються при зменшенні величини ЕНВМО, тобто при збільшенні величин від’ємних значень енергії нижчої вакантної молекулярної орбіталі, що відповідає посиленню електроноакцепторних властивостей сполук.
Висновки. На основі проведеного QSAR-аналізу отримано ряд статистично вірогідних QSAR-моделей, що призначені для доекспериментального прогнозування ефективних антиконвульсантів із заданим набором властивостей серед похідних 1,3,4-тіадіазолу. Для даної групи сполук за допомогою регресійного аналізу виявлені найбільш значимі дескриптори в залежності «структура – активність», а саме ліпофільність, енергія нижчої вакантної молекулярної орбіталі та об’єм молекули
Посилання
Tetko, I. V., Gasteiger, J., Todeschini, R., Mauri, A., Livingstone, D., Ertl, P. et. al (2005). Virtual Computational Chemistry Laboratory – Design and Description. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 19 (6), 453–463. doi: 10.1007/s10822-005-8694-y
Perekhoda, L. O., Georgiyants, V. A., Ribalchеnkо, Т. L., Plys, S. V. (2009). Protysudomna aktyvnist dymetylovykh esteriv 1-aryl-1,2,3-triazol(1H)-4,5-dykarbonovykh kyslot ta yii zalezhnist vid molekuliarnoi budovy [Anticonvulsant activity of methyl esters of 1-aryl-1,2,3-triazoles (1H) -4,5-dicarboxylic acid and its dependence on molecular structure]. Clin. pharm., 13 (3), 67–70.
Perekhoda, L. O., Severina, H. I., Georgiyants, V. A., Hrynenko V. V. (2011). Farmakolohichni vlastyvosti triazolopirymidynu ta kil'kisni spivvidnoshennya «struktura–protysudomna aktyvnist'» [Pharmacological properties of derivatives tryazolopirimidines and quantitative ratio «structure-anticonvulsant activity»]. Med. chem., 13 (2), 79–83.
Perekhoda, L. O., Georgiyants, V. A. (2011). Vyznachennia koreliatsii «struktura–protysudomna aktyvnist» v riadu pokhidnykh 1-aryl-4-R-5-metyl(amino)-1,2,3-triazolu(1H) [Definition of correlation «structure–anticonvulsant activity» of the derivatives of 1-aryl-4-R-5-methyl(amino)-1,2,3-tryazol(1Н)]. Clin. Inform. Telemed., 8, 93–97.
Perekhoda, L. O. (2012). QSAR-analiz pokhidnykh 1,2,3-triazolu(1H), shcho proiavliaiut protysudomnu aktyvnist [QSAR-analysis of l,2,3-triazol(1Н) derivatives revealing the anticonvulsant activity]. News of pharmacy, 1 (69), 54–56.
Perekhoda, L. O. (2013). Kolychestvennoe yssledovanye vzaymosviazy «struktura – protyvosudorozhnaia aktyvnost» v riadakh proyzvodnykh 1,2,3-tryazola(1H), 1,2,4-tryazola(4H), 1,3,4-oksadyazola(1H) i 1,3,4-tyadyazola(1H) [Quantitative study of «structure – anticonvulsant activity» relationship in series of 1,2,3-triazole (1H), 1,2,4-triazole (4H), 1,3,4-oxadiazole (1H) and 1,3,4 thiadiazol (1H)]. Pharm. Chem. J., 47 (11), 42–44.
Sych, I. V., Perekhoda, L. A., Tsapko, T. O. (2015). Synthesis of 5-substituted 1,3,4-thiadiazol-2-yl-sulfanylacetic acid derivatives. Scripta Scientifica Pharmaceutica, 2 (2), 53–59. doi: 10.14748/ssp.v2i2.1404
Sych, I. V., Perekhoda, L. A., Erjomina, Z. G. (2015). Syntez, fizyko-khimichni vlastyvosti ta prohnoz biolohichnoyi aktyvnosti novykh pokhidnykh 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzolsul'fonamidiv [Synthesis, physicochemical properties and prediction of biological activity of new derivatives of 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzensulfonic acid amides]. Annals of Mechnikov institute, 4, 75‑81. Available at: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ami_2015_4_12
Todeschini, R., Consonni, V. (Eds.) (2009). Molecular Descriptors for Chemoinformatic. Weinheim: Wiley-VCH, 1257. doi: 10.1002/9783527628766
HyperCube, Inc.: Hyperchem software. Available at: http://www.hyper.com
Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. (1997). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 23 (1-3), 3–25. doi: 10.1016/s0169-409x(96)00423-1
De Olivera, D. B., Gaudio, A. C. (2000). BuildQSAR: A new computer program for QSAR analysis. Quantitative Structure-Activity Relationships, 19 (6), 599–601. doi: 10.1002/1521-3838(200012)19:6<599::aid-qsar599>3.0.co;2-b
Habibi-Yangjeh, A., Pourbasheer, E., Danandeh-Jenagharad, M. (2008). Prediction of basicity constants of various pyridines in aqueous solution using a principal component-genetic algorithm-artificial neural network. Monatshefte für Chemie – Chemical Monthly, 139 (12), 1423–1431. doi: 10.1007/s00706-008-0951-z
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2016 Ліна Олексіївна Перехода, Ірина Володимирівна Драпак, Ігор Володимирович Сич, Тетяна Олександрівна Цапко
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons CC BY, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
