Цитотоксичний вплив деяких синтетичних азотовмісних гетероциклічних сполук на культури пухлинних та нормальних клітин та розрахунок їх ADME, QSAR та DFT фармакологічних властивостей

Автор(и)

  • Василь Степанович Вдовін Інститут молекулярної біології і генетики Національної академії наук України, Україна
  • Сергій Миколайович Ярмолюк Інститут молекулярної біології і генетики Національної академії наук України, Україна

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-8025.2022.256113

Ключові слова:

Імідазоли, аурони, триазоли, МTT, ADME, QSAR, DFT

Анотація

Мета. Метою роботи було дослідити цитотоксичний вплив деяких синтетичних азотовмісних гетероциклічних сполук, а саме імідазольної, ауроної та тріазольної природи на культури пухлинних клітин меланоми миші В16 та гліоми людини U251 та умовно-нормальних клітин Hek293 та розрахунок їх ADME, QSAR та DFT фармакологічних властивостей.

Матеріали та методи. Оцінку життєздатності клітин в умовах впливу досліджуваних препаратів проводили методом МТТ. Скринінг даних ADME проводили сервером SwissADME. QSAR розрахунки проводили на серверах Way2drug (прогнозування канцерогенності у ROSC-Pred, перетворення в організмі досліджували за допомогою RA, прогнозування побічних ефектів ліків робили у сервері ADVERPred, прогноз in silico значень LD50 за допомогою програмного забезпечення GUSAR). Обчислення DFT проводили за допомогою B3LYP і функціоналу обмінної кореляції з базовим набором 6–31 G (d, p) у силовому полі MMFF94 в програмі Avogadro.

Результати. Було встановлено, що сполуки 1 та 2 токсичні для нормальних клітин Hek293, сполуки 3, 4, 6 та 7 малотоксичні, а 5 взагалі не інгібує ріст клітин. Наше дослідження продемонструвало, що для пухлинної лінії U251 сполуки 2, 3 та 7 нетоксичні взагалі, а речовини 1, 4, 5, 6 та 7 володіють значною токсичністю. Для пухлинної лінії B16 сполуки 1, 2, 4, 5 та 6 токсичні, а сполука 7 цитотоксична у будь-якій концентрації. Випробувані сполуки (1–7) продемонстрували подібність до ліків за низкою параметрів. Кожна розроблена сполука відповідала критеріям RO5 Ліпінського. Модель вареного яйця демонструє, що сполука 3 здатна долати гемаенцефалічний бар’єр, усі сполуки, окрім 1 добре всмоктуються у кишечнику, 2 та 5 можуть бути розщепленими у шлунково-кишковому тракті і 3, 4, 6 та 7 мають стійкість до травних ферментів. Аналіз метаболізму показав, що дані сполуки в основному можуть метаболізуватися по механізмах N- та О-глюкуронідації та С-окислення. Отримані дані вказують на те, що найменший токсичний вплив досягається при внутрішньовенному введенні досліджуваних сполук, а найбільша токсичність досягається при пероральному введені для сполук 3, 4, 5 та 6. Сполуки 1 та 3 повністю неканцерогенні, решта мають середній вплив на щитовидну залозу та систему кровотворення. Подібний результат не є пересторогою до використання, але потребує додаткових досліджень при введенні в практичне застосування. Розрахунки DFT показують, що всі отримані сполуки стабільні та реакційноздатні.

Висновки. Відмінності в чутливості клітинних ліній та дозозалежні ефекти впливу, виявлені в ході дослідження, необхідно враховувати при розрахунку оптимальних робочих концентрацій препаратів. Результати дослідження необхідні для розуміння закономірностей токсичної дії препарату щодо лінії B16, Hek293 та U251 та подальшого використання і доклінічних досліджень

Біографії авторів

Василь Степанович Вдовін, Інститут молекулярної біології і генетики Національної академії наук України

Аспірант

Сергій Миколайович Ярмолюк, Інститут молекулярної біології і генетики Національної академії наук України

Доктор хімічних наук, професор, завідувач відділу

Відділ біомедичної хімії

Посилання

  1. Mohapatra, R. K., Saikishore, V. P., Azam, M., Biswal, S. K. (2020). Synthesis and physicochemical studies of a series of mixed-ligand transition metal complexes and their molecular docking investigations against Coronavirus main protease. Open Chemistry, 18 (1), 1495–1506. doi: http://doi.org/10.1515/chem-2020-0190
  2. Verma, A., Joshi, S., Singh, D. (2013). Imidazole: Having Versatile Biological Activities. Journal of Chemistry, 2013, 1–12. doi: http://doi.org/10.1155/2013/329412
  3. Mazziotti, I., Petrarolo, G., La Motta, C. (2021). Aurones: A Golden Resource for Active Compounds. Molecules, 27 (1), 2. doi: http://doi.org/10.3390/molecules27010002
  4. Boumendjel, A. (2003). Aurones: A Subclass of Flavones with Promising Biological Potential. Current Medicinal Chemistry, 10 (23), 2621–2630. doi: http://doi.org/10.2174/0929867033456468
  5. Boucherle, B., Peuchmaur, M., Boumendjel, A., Haudecoeur, R. (2017). Occurrences, biosynthesis and properties of aurones as high-end evolutionary products. Phytochemistry, 142, 92–111. doi: http://doi.org/10.1016/j.phytochem.2017.06.017
  6. Silva Torres, D., Alves de Oliveira, B., Souza d Silveira, L., Paulo da Silva, M., Rodrigues Durães Pereira, V., Moraes, J. et. al. (2021). Synthetic Aurones: New Features for Schistosoma mansoni Therapy. Chemistry & Biodiversity, 18 (11). doi: http://doi.org/10.1002/cbdv.202100439
  7. Haudecoeur, R., Boumendjel, A. (2012). Recent Advances in the Medicinal Chemistry of Aurones. Current Medicinal Chemistry, 19 (18), 2861–2875. doi: http://doi.org/10.2174/092986712800672085
  8. Roussaki, M., Costa Lima, S., Kypreou, A.-M., Kefalas, P., Cordeiro da Silva, A., Detsi, A. (2012). Aurones: A Promising Heterocyclic Scaffold for the Development of Potent Antileishmanial Agents. International Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 1–8. doi: http://doi.org/10.1155/2012/196921
  9. Sutton, C. L., Taylor, Z. E., Farone, M. B., Handy, S. T. (2017). Antifungal activity of substituted aurones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 27 (4), 901–903. doi: http://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.01.012
  10. Barmade, M. A., Ghuge, R. B.; Yadav, M. R., Murumkar, P. R., Ghuge, R. B. (2018). Vicinal Diaryl Heterocyclic System: A Privileged Scaffold in the Discovery of Potential Therapeutic Agents. Vicinal Diaryl Substituted Heterocycles, Elsevier, 1–20. doi: http://doi.org/10.1016/b978-0-08-102237-5.00001-8
  11. Mosmann, T. (1983). Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. Journal of Immunological Methods, 65 (1-2), 55–63. doi: http://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4
  12. Ghasemi, M., Turnbull, T., Sebastian, S., Kempson, I. (2021). The MTT Assay: Utility, Limitations, Pitfalls, and Interpretation in Bulk and Single-Cell Analysis. International Journal of Molecular Sciences, 22 (23), 12827. doi: http://doi.org/10.3390/ijms222312827
  13. Mosmann, T. (1983). Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. Journal of Immunological Methods, 65 (1-2), 55–63. doi: http://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4
  14. Daina, A., Zoete, V. (2016). A BOILED-Egg To Predict Gastrointestinal Absorption and Brain Penetration of Small Molecules. ChemMedChem, 11 (11), 1117–1121. doi: http://doi.org/10.1002/cmdc.201600182
  15. Daina, A., Michielin, O., Zoete, V. (2017). SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, 7 (1). doi: http://doi.org/10.1038/srep42717
  16. SwissADME. Available at: http://www.swissadme.ch/index.php
  17. Daina, A., Zoete, V. (2016). A BOILED-Egg To Predict Gastrointestinal Absorption and Brain Penetration of Small Molecules. ChemMedChem, 11 (11), 1117–1121. doi: http://doi.org/10.1002/cmdc.201600182
  18. Ivanov, S. M., Lagunin, A. A., Rudik, A. V., Filimonov, D. A., Poroikov, V. V. (2017). ADVERPred–Web Service for Prediction of Adverse Effects of Drugs. Journal of Chemical Information and Modeling, 58 (1), 8–11. doi: http://doi.org/10.1021/acs.jcim.7b00568
  19. Lahunin, A., Zakharov, A., Filimonov, D., Poroikov, V. (2011). QSAR Modeliuvannia hostroi toksychnosti shchuriv na osnovi prohnozu PASS. Mol. Informatyka, 30 (2-3), 241–250.
  20. Lagunin, A., Rudik, A., Druzhilovsky, D., Filimonov, D., Poroikov, V. (2017). ROSC-Pred: web-service for rodent organ-specific carcinogenicity prediction. Bioinformatics, 34 (4), 710–712. doi: http://doi.org/10.1093/bioinformatics/btx678
  21. Sacks, D., Baxter, B., Campbell, B., Carpenter, J. S., Cognard, C., Dippel, D. et. al. (2018). Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. International journal of stroke, 13 (6), 612–632.

##submission.downloads##

Опубліковано

2022-05-07

Як цитувати

Вдовін, В. С., & Ярмолюк, С. М. (2022). Цитотоксичний вплив деяких синтетичних азотовмісних гетероциклічних сполук на культури пухлинних та нормальних клітин та розрахунок їх ADME, QSAR та DFT фармакологічних властивостей. ScienceRise: Biological Science, (1(30), 26–37. https://doi.org/10.15587/2519-8025.2022.256113

Номер

№ 1(30) (2022)

Розділ

Біологічні дослідження

Ліцензія

Авторське право (c) 2022 Vasyl Vdovin, Sergiy Yarmoluk

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу. 

Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:

1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons CC BY, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.

2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.