Розробка нековалентних інгібіторів подвійної дії для протеаз MPRO та PLPRO коронавірусу SARS-CoV-2 шляхом генерування еволюційної бібліотеки, відповідності фармакофорного профілю та розрахунків молекулярного докінгу

Автор(и)

  • Лариса Валентинівна Євсєєва Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0002-8427-7036
  • Павло Вікторович Тростянко Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0002-1333-9375
  • Олександр Васильович Кириченко Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна http://orcid.org/0000-0002-6223-0990
  • Володимир Венедиктович Іванов Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0003-2297-9048
  • Сергій Миколайович Коваленко Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0003-2222-8180
  • Олег Миколайович Калугін Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0003-3273-9259

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.313808

Ключові слова:

SARS-CoV-2, протеаза Mpro, протеаза PLpro, дуальні інгібітори, віртуальний фармакофорний скринінг, докінг

Анотація

Протеази SARS-CoV-2 відіграють важливу роль у життєвому циклі коронавірусу, що робить їх важливою мішенню для розробки противірусних препаратів проти COVID-19. Розробка нових противірусних препаратів, здатних впливати на кілька білків-мішеней вірусу одночасно, є нині пріоритетним завданням. Аналіз молекулярних механізмів ліганд-рецепторної взаємодії для ряду нековалентних інгібіторів основної протеази (Mpro) та папаїн-подібної (PLpro) протеази SARS-CoV-2 використовувався для розробки алгоритму комп'ютерного пошуку молекул, що мають подвійний механізм інгібування Mpro та PLpro.

Мета цього дослідження полягає в аналізі молекулярної взаємодії ліганд-мішень для існуючих нековалентних інгібіторів основної (Mpro) та папаїн-подібної (PLpro) протеаз SARS-CoV-2 з метою ідентифікації загального скаффолду, що дозволяє in silico пошук нових інгібіторів подвійної дії.

Матеріали та методи. Програмне забезпечення LigandScout 4.5 для 3D-фармакофорного аналізу, віртуального скринінгу та молекулярного докінгу, інструменти AutoDock Vina 1.1.2 для молекулярного докінгу, веб-сервери PLIP (Protein-Ligand Interaction Profiler) і Pharmit для вивчення механізмів молекулярного зв'язування. Генерація еволюційних бібліотек виконувалась з використанням DataWarrior 6.0. Аналіз та візуалізацію виконано у Discovery Studio 2024 Suite.

Результати. Аналіз різних моделей сайтів зв'язування протеаз SARS-CoV-2, доступних у Protein Data Bank [https://www.rcsb.org/], з відповідними нековалентними лігандами-інгібіторами дозволив виділити ключові фармакофорні особливості лігандів Mpro і PLpro. Порівняння фармакофорних моделей лігандів Mpro із структурними особливостями інгібіторів PLpro дозволило визначити ліганди, які потенційно можуть відповідати моделям сайтів зв'язування двох протеаз. З використанням програми DataWarrior, на підставі структур цих лігандів була створена еволюційна бібліотека, віртуальний скринінг (VS) якої одночасно за двома фармакофорами (Mpro та PLpro) виявив низку нових молекул-хітів. Проведення докінгу в активні центри протеаз Mpro і PLpro та розрахунок енергетичних показників зв'язування визначив ряд молекул та відповідних їм скаффолдів, які мають потенціал подвійного інгібування, для подальших досліджень in vitro з метою відкриття ліків від COVID-19.

Висновки. В результаті скринінгу in silico для фармакофорів обох протеаз та подальшого докінгу були знайдені молекули, що мають потенціал зв'язування як з протеазою Mpro, так і протеазою PLpro. Розроблені методи синтезу дозволили отримати дані сполуки для подальших досліджень in vitro

Спонсор дослідження

  • Grant No. 87/0062 (2021.01/0062) “Molecular design, synthesis and screening of new potential antiviral pharmaceutical ingredients for the treatment of infectious diseases COVID-19” from the National Research Foundation of Ukraine

Біографії авторів

Лариса Валентинівна Євсєєва, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Старший викладач

Хімічний факультет

Павло Вікторович Тростянко, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Аспірант

Хімічний факультет

Олександр Васильович Кириченко, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Хімічний факультет

Володимир Венедиктович Іванов, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, професор

Хімічний факультет

Сергій Миколайович Коваленко, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, професор

Хімічний факультет

Олег Миколайович Калугін, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Кандидат хімічних наук, професор

Хімічний факультет

Посилання

  1. Yevsieieva, L. V., Lohachova, K. O., Kyrychenko, A., Kovalenko, S. M., Ivanov, V. V., Kalugin, O. N. (2023). Main and papain-like proteases as prospective targets for pharmacological treatment of coronavirus SARS-CoV-2. RSC Advances, 13 (50), 35500–35524. https://doi.org/10.1039/d3ra06479d
  2. Abel, R., Paredes Ramos, M., Chen, Q., Pérez-Sánchez, H., Coluzzi, F., Rocco, M. et al. (2020). Computational Prediction of Potential Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2. Frontiers in Chemistry, 8. https://doi.org/10.3389/fchem.2020.590263
  3. Zagórska, A., Czopek, A., Fryc, M., Jończyk, J. (2024). Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease (Mpro) as Anti-Coronavirus Agents. Biomolecules, 14 (7), 797. https://doi.org/10.3390/biom14070797
  4. Han, H., Gracia, A. V., Røise, J. J., Boike, L., Leon, K., Schulze-Gahmen, U. et al. (2023). A covalent inhibitor targeting the papain-like protease from SARS-CoV-2 inhibits viral replication. RSC Advances, 13 (16), 10636–10641. https://doi.org/10.1039/d3ra00426k
  5. Prajapati, J., Patel, R., Rao, P., Saraf, M., Rawal, R., Goswami, D. (2022). Perceiving SARS-CoV-2 Mpro and PLpro dual inhibitors from pool of recognized antiviral compounds of endophytic microbes: an in silico simulation study. Structural Chemistry, 33 (5), 1619–1643. https://doi.org/10.1007/s11224-022-01932-0
  6. Diogo, M. A., Cabral, A. G. T., de Oliveira, R. B. (2024). Advances in the Search for SARS-CoV-2 Mpro and PLpro Inhibitors. Pathogens, 13 (10), 825. https://doi.org/10.3390/pathogens13100825
  7. Shi, Y., Dong, L., Ju, Z., Li, Q., Cui, Y., Liu, Y. et al. (2023). Exploring potential SARS-CoV-2 Mpro non-covalent inhibitors through docking, pharmacophore profile matching, molecular dynamic simulation, and MM-GBSA. Journal of Molecular Modeling, 29 (5). https://doi.org/10.1007/s00894-023-05534-3
  8. Unoh, Y., Uehara, S., Nakahara, K., Nobori, H., Yamatsu, Y., Yamamoto, S. et al. (2022). Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19. Journal of Medicinal Chemistry, 65 (9), 6499–6512. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00117
  9. Shionogi Announces Xocova® (Ensitrelvir Fumaric Acid) Obtained Standard Approval in Japan for the Treatment of SARS-CoV-2 Infection (2024). Shionogi. Available at: https://www.shionogi.com/global/en/news/2024/03/20240305.html
  10. Qomara, W. F., Primanissa, D. N., Amalia, S. H., Purwadi, F. V., Zakiyah, N. (2021). Effectiveness of Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, and Favipiravir for COVID-19 Treatment: A Systematic Review. International Journal of General Medicine, 14, 8557–8571. https://doi.org/10.2147/ijgm.s332458
  11. Huynh, T., Cornell, W., Luan, B. (2021). In silico Exploration of Inhibitors for SARS-CoV-2’s Papain-Like Protease. Frontiers in Chemistry, 8. https://doi.org/10.3389/fchem.2020.624163
  12. Sivakumar, D., Stein, M. (2021). Binding of SARS-CoV Covalent Non-Covalent Inhibitors to the SARS-CoV-2 Papain-Like Protease and Ovarian Tumor Domain Deubiquitinases. Biomolecules, 11 (6), 802. https://doi.org/10.3390/biom11060802
  13. Di Sarno, V., Lauro, G., Musella, S., Ciaglia, T., Vestuto, V., Sala, M. et al. (2021). Identification of a dual acting SARS-CoV-2 proteases inhibitor through in silico design and step-by-step biological characterization. European Journal of Medicinal Chemistry, 226, 113863. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113863
  14. Tumskiy, R. S., Tumskaia, A. V., Klochkova, I. N., Richardson, R. J. (2023). SARS-CoV-2 proteases Mpro and PLpro: Design of inhibitors with predicted high potency and low mammalian toxicity using artificial neural networks, ligand-protein docking, molecular dynamics simulations, and ADMET calculations. Computers in Biology and Medicine, 153, 106449. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2022.106449
  15. Kattula, B., Reddi, B., Jangam, A., Naik, L., Adimoolam, B. M., Vavilapalli, S. et al. (2023). Development of 2-chloroquinoline based heterocyclic frameworks as dual inhibitors of SARS-CoV-2 MPro and PLPro. International Journal of Biological Macromolecules, 242, 124772. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.124772
  16. Kyrychenko, A., Bylov, I., Geleverya, A., Kovalenko, S., Zhuravel, I., Fetyukhin, V., Langer, T. (2024). Computer-aided rational design and synthesis of new potential antihypertensive agents among 1,2,3-triazole-containing nifedipine analogs. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 3 (49), 4–12. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.291626
  17. Lohachova, K. O., Sviatenko, A. S., Kyrychenko, A., Ivanov, V. V., Langer, T., Kovalenko, S. M., Kalugin, O. N. (2024). Computer-aided drug design of novel nirmatrelvir analogs inhibiting main protease of Coronavirus SARS-CoV-2. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 14 (5), 232–239. https://doi.org/10.7324/japs.2024.158114
  18. Shen, J.-X., Du, W.-W., Xia, Y.-L., Zhang, Z.-B., Yu, Z.-F., Fu, Y.-X., Liu, S.-Q. (2023). Identification of and Mechanistic Insights into SARS-CoV-2 Main Protease Non-Covalent Inhibitors: An In-Silico Study. International Journal of Molecular Sciences, 24 (4), 4237. https://doi.org/10.3390/ijms24044237
  19. Wolber, G., Langer, T. (2004). LigandScout: 3-D Pharmacophores Derived from Protein-Bound Ligands and Their Use as Virtual Screening Filters. Journal of Chemical Information and Modeling, 45 (1), 160–169. https://doi.org/10.1021/ci049885e
  20. Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. (2012). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 64, 4–17. https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.09.019
  21. Sander, T., Freyss, J., von Korff, M., Rufener, C. (2015). DataWarrior: An Open-Source Program For Chemistry Aware Data Visualization And Analysis. Journal of Chemical Information and Modeling, 55 (2), 460–473. https://doi.org/10.1021/ci500588j
  22. RCSB Protein Data Bank. Available at: https://www.rcsb.org
  23. Goodsell, D. S., Morris, G. M., Olson, A. J. (1996). Automated docking of flexible ligands: Applications of autodock. Journal of Molecular Recognition, 9(1), 1–5. https://doi.org/10.1002/(sici)1099-1352(199601)9:1<1::aid-jmr241>3.0.co;2-6
  24. Trott, O., Olson, A. J. (2009). AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31 (2), 455–461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334
  25. Protein-Ligand Interaction Profiler. Available at: https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
  26. Pharmit. Available at: https://pharmit.csb.pitt.edu
  27. Adasme, M. F., Linnemann, K. L., Bolz, S. N., Kaiser, F., Salentin, S., Haupt, V. J., Schroeder, M. (2021). PLIP 2021: expanding the scope of the protein–ligand interaction profiler to DNA and RNA. Nucleic Acids Research, 49 (W1), W530–W534. https://doi.org/10.1093/nar/gkab294
  28. Sunseri, J., Koes, D. R. (2016). Pharmit: interactive exploration of chemical space. Nucleic Acids Research, 44 (W1), W442–W448. https://doi.org/10.1093/nar/gkw287
  29. Anokhin, D., Kovalenko, S., Trostianko, P., Kyrychenko, A., Zakharov, A., Zubatiuk, T. et al. (2024). Towards the discovery of molecules with anti-COVID-19 activity: Relationships between screening and docking results. Kharkiv University Bulletin. Chemical Series, 42, 6–14. https://doi.org/10.26565/2220-637X-2024-42-01
  30. Silin, O. V., Savchenko, T. I., Kovalenko, S. M., Nikitchenko, V. M., Ivachtchenko, A. V. (2004). Synthesis of Novel 5H-Pyrazolo[4,3-c]quinolines. Heterocycles, 63 (8), 1883–1890. https://doi.org/10.3987/com-04-10092
  31. Savchenko, T. I., Silin, O. V., Kovalenko, S. M., Musatov, V. I., Nikitchenko, V. M., Ivachtchenko, A. V. (2007). Alkylation of 3‐Phenyl‐1H‐pyrazolo[4,3‐c] quinoline: Theoretical Analysis of Regioselectivity. Synthetic Communications, 37 (8), 1321–1330. https://doi.org/10.1080/00397910701227077
  32. Xiao, Y.-Q., Long, J., Zhang, S.-S., Zhu, Y.-Y., Gu, S.-X. (2024). Non-peptidic inhibitors targeting SARS-CoV-2 main protease: A review. Bioorganic Chemistry, 147, 107380. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2024.107380
  33. Yang, Y., Luo, Y.-D., Zhang, C.-B., Xiang, Y., Bai, X.-Y., Zhang, D., Fu, Z.-Y. et al. (2024). Progress in Research on Inhibitors Targeting SARS-CoV-2 Main Protease (Mpro). ACS Omega, 9 (32), 34196–34219. https://doi.org/10.1021/acsomega.4c03023
  34. Tyndall, J. D. A. (2022). S-217622, a 3CL Protease Inhibitor and Clinical Candidate for SARS-CoV-2. Journal of Medicinal Chemistry, 65 (9), 6496–6498. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00624
  35. Kawajiri, T., Kijima, A., Iimuro, A., Ohashi, E., Yamakawa, K., Agura, K. et al. (2023). Development of a Manufacturing Process toward the Convergent Synthesis of the COVID-19 Antiviral Ensitrelvir. ACS Central Science, 9 (4), 836–843. https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01203
  36. Song, L., Gao, S., Ye, B., Yang, M., Cheng, Y., Kang, D. et al. (2024). Medicinal chemistry strategies towards the development of non-covalent SARS-CoV-2 Mpro inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica B, 14 (1), 87–109. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.08.004
  37. Taylor, A. J., Amporndanai, K., Rietz, T. A., Zhao, B., Thiruvaipati, A., Wei, Q. et al. (2024). Fragment-Based Screen of SARS-CoV-2 Papain-like Protease (PLpro). ACS Medicinal Chemistry Letters, 15 (8), 1351–1357. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.4c00238
  38. Magwaza, N. N., Mushebenge, A. G.-A., Ugbaja, S. C., Mbatha, N. A., Khan, R. B., Kumalo, H. M. (2024). Mechanistic Insights into Targeting SARS-CoV-2 Papain-like Protease in the Evolution and Management of COVID-19. BioChem, 4 (3), 268–299. https://doi.org/10.3390/biochem4030014
  39. Schimunek, J., Seidl, P., Elez, K., Hempel, T., Le, T., Noé, F. et al. (2023). A community effort in SARS‐CoV‐2 drug discovery. Molecular Informatics, 43 (1). https://doi.org/10.1002/minf.202300262
  40. Ivanov, V., Lohachova, K., Kolesnik, Y., Zakharov, A., Yevsieieva, L., Kyrychenko, A. et al. (2023). Recent advances in computational drug discovery for therapy against coronavirus SARS-CoV-2. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 6 (46), 4–24. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.290318
  41. Puhl, A. C., Godoy, A. S., Noske, G. D., Nakamura, A. M., Gawriljuk, V. O., Fernandes, R. S. et al. (2023). Discovery of PLpro and Mpro Inhibitors for SARS-CoV-2. ACS Omega, 8 (25), 22603–22612. https://doi.org/10.1021/acsomega.3c01110
Розробка нековалентних інгібіторів подвійної дії для протеаз MPRO та PLPRO коронавірусу SARS-CoV-2 шляхом генерування еволюційної бібліотеки, відповідності фармакофорного профілю та розрахунків молекулярного докінгу

##submission.downloads##

Опубліковано

2024-11-19

Як цитувати

Євсєєва, Л. В., Тростянко, П. В., Кириченко, О. В., Іванов, В. В., Коваленко, С. М., & Калугін, О. М. (2024). Розробка нековалентних інгібіторів подвійної дії для протеаз MPRO та PLPRO коронавірусу SARS-CoV-2 шляхом генерування еволюційної бібліотеки, відповідності фармакофорного профілю та розрахунків молекулярного докінгу. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (6(52), 15–26. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.313808

Номер

№ 6(52) (2024)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2024 Larysa Yevsieieva, Pavlo Trostianko, Alexander Kyrychenko, Volodymyr Ivanov, Sergiy Kovalenko, Oleg Kalugin

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.