Синтез нових 4,4'-(1H-1,2,3-тріазол)-біс-(1H-піразол-5-олів) та перспективи їх дослідження як потенційних протипухлинних агентів

Автор(и)

  • Анна Олександрівна Гелеверя University of Chemistry and Technology Prague; Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0001-7765-8415
  • Антон Павлович Семенець Товариство з обмеженою відповідальністю БАЙЄР, Україна https://orcid.org/0000-0002-7156-3375
  • Коваленко Коваленко Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0003-2222-8180
  • Маргарита Мохеддінівна Сулейман Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-6388-5342
  • Ілля Миколайович Подольський Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0002-2368-7170
  • Ліна Олексіївна Перехода Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0002-8498-331X

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.327116

Ключові слова:

1,2,3-тріазол, піразол, синтез, протипухлинна активність, докінгові дослідження

Анотація

Метою нашої роботи є розробка ефективного синтезу серії нових 4,4'-(1Н-1,2,3-тріазол)біс(1Н-піразол-5-олів), синтез цільових речовин та молекулярний докінг з фокусом на взаємодію синтезованих сполук з активними центрами відомих цитостатиків, спрямованих на різні стадії онкогенезу.

Матеріали та методи. Структуру та чистоту отриманих речовин підтверджено спектроскопією 1Н ЯМР, 13С ЯМР та РХ/МС. Докінгові дослідження синтезованих речовин проводили за допомогою програми Autodock 4.2.

Результати та обговорення. Ряд нових 4,4'-(1Н-1,2,3-тріазол)біс(1Н-піразол-5-олів) синтезовано за допомогою тандемної реакції Кневенагеля-Майкла з двох еквівалентів 5-метил-2-феніл-2,4-дигідро-3Н-піразол-3-ону з різними 1,2,3-тріазольними альдегідами, каталізованої ацетатом амонію в етанолі з високими виходами. В результаті аналізу масиву докінгових розрахунків та детального аналізу геометричного розташування в активних центрах пухлинних мішеней (C-abl кіназа, дезоксицитидинкіназа (dCK), рецептор CSF1, рецептор EGFRK, рецептор FOLR2) було встановлено, що синтезовані похідні можуть мати протипухлинну дію через механізм інгібування рецептора EGFRK.

Висновки. За даними молекулярного докінгу синтезовані похідні 4,4'-((1Н-1,2,3-тріазол-4-іл)метилен)біс(3-метил-1-феніл-1Н-піразол-5-ол) можуть чинити протипухлинну дію через механізм інгібування рецепторів EGFRK

Спонсор дослідження

  • This project has received funding through the MSCA4 Ukraine project, which is funded by the European Union.

Біографії авторів

Анна Олександрівна Гелеверя, University of Chemistry and Technology Prague; Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

PhD Student

Department of Organic Chemistry

Кафедра органічної хімії

Антон Павлович Семенець, Товариство з обмеженою відповідальністю БАЙЄР

Кандидат фармацевтичних наук, медичний представник

Коваленко Коваленко, Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, професор

Кафедра органічної хімії

Маргарита Мохеддінівна Сулейман, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра медичної хімії

Ілля Миколайович Подольський, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра клінічної фармакології

Ліна Олексіївна Перехода, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Schönthal, A. H. (2007). Direct non-cyclooxygenase-2 targets of celecoxib and their potential relevance for cancer therapy. British Journal of Cancer, 97 (11), 1465–1468. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604049
  2. Pawar, V., Shastri, L. A., Gudimani, P., Joshi, S., Sunagar, V. (2022). Synthesis, characterization and molecular docking of novel lonazolac analogues 3-(3-hydroxy-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives: Highly potential COX-1/COX-2, matrix metalloproteinase and protein denaturation inhibitors. Journal of Molecular Structure, 1260, 132782. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2022.132782
  3. Jia, T., Cai, M., Wang, Z., Chen, T. (2023). Anticancer effect of crizotinib on osteosarcoma cells by targeting c-Met signaling pathway. Cellular and Molecular Biology, 69 (5), 174–178. https://doi.org/10.14715/cmb/2023.69.5.27
  4. Abdul Rahman, S. M., Bhatti, J. S., Thareja, S., Monga, V. (2023). Current development of 1,2,3-triazole derived potential antimalarial scaffolds: Structure- activity relationship (SAR) and bioactive compounds. European Journal of Medicinal Chemistry, 259, 115699. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115699
  5. Dunn, G. L., Hoover, J. R. E., Berges, D. A., Taggart, J. J., Davis, L. D., Dietz, E. M. et al. (1976). Orally active 7-phenylglycyl cephalosporins. Structure-activity studies related to cefatrizine (SK&F 60771). The Journal of Antibiotics, 29 (1), 65–80. https://doi.org/10.7164/antibiotics.29.65
  6. Gallagher, J. C., Satlin, M. J., Elabor, A., Saraiya, N., McCreary, E. K., Molnar, E. et al. (2018). Ceftolozane-Tazobactam for the Treatment of Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections: A Multicenter Study. Open Forum Infectious Diseases, 5 (11). https://doi.org/10.1093/ofid/ofy280
  7. Xu, Z., Zhao, S.-J., Liu, Y. (2019). 1,2,3-Triazole-containing hybrids as potential anticancer agents: Current developments, action mechanisms and structure-activity relationships. European Journal of Medicinal Chemistry, 183, 111700. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111700
  8. Sujatha, K., Shanthi, G., Selvam, N. P., Manoharan, S., Perumal, P. T., Rajendran, M. (2009). Synthesis and antiviral activity of 4,4′-(arylmethylene)bis(1H-pyrazol-5-ols) against peste des petits ruminant virus (PPRV). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (15), 4501–4503. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.02.113
  9. Farag, A. M., Mayhoub, A. S., Barakat, S. E., Bayomi, A. H. (2008). Regioselective synthesis and antitumor screening of some novel N-phenylpyrazole derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16 (2), 881–889. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2007.10.015
  10. Dai, H., Ge, S., Guo, J., Chen, S., Huang, M., Yang, J., Sun, S., Ling, Y., Shi, Y. (2018). Development of novel bis-pyrazole derivatives as antitumor agents with potent apoptosis induction effects and DNA damage. European Journal of Medicinal Chemistry, 143, 1066–1076. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.11.098
  11. Cannarile, M. A., Weisser, M., Jacob, W., Jegg, A.-M., Ries, C. H., Rüttinger, D. (2017). Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitors in cancer therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 5 (1). https://doi.org/10.1186/s40425-017-0257-y
  12. Vanaparthi, S., Bantu, R., Jain, N., Janardhan, S., Nagarapu, L. (2020). Synthesis and anti-proliferative activity of a novel 1,2,3-triazole tethered chalcone acetamide derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 30 (16), 127304. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127304
  13. Deville, S. S., Delgadillo Silva, L. F., Vehlow, A., Cordes, N. (2020). c-Abl Tyrosine Kinase Is Regulated Downstream of the Cytoskeletal Protein Synemin in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Radioresistance and DNA Repair. International Journal of Molecular Sciences, 21 (19), 7277. https://doi.org/10.3390/ijms21197277
  14. Naik, S., Soumya, V., Mamledesai, S. N., Manickavasagam, M., Choudhari, P., Rathod, S. (2024). Discovery of Substituted 2-oxoquinolinylthiazolidin-4-one Analogues as Potential EGFRK Inhibitors in Lung Cancer Treatment. Drug Research, 74 (5), 227–240. https://doi.org/10.1055/a-2305-2789
  15. Wu, B., Mao, Z. J., Wang, Z., Wu, P., Huang, H., Zhao, W., Zhang, L. et al. (2021). Deoxycytidine Kinase (DCK) Mutations in Human Acute Myeloid Leukemia Resistant to Cytarabine. Acta Haematologica, 144 (5), 534–541. https://doi.org/10.1159/000513696
  16. Drapak, I., Zimenkovsky, B., Perekhoda, L., Suleyman, М., Yeromina, H., Skaletska, N. et al. (2019). Search for angiotensin II receptor antagonists among 4-aryl-n-(aryl)-3-(prop-2-en-1-yl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-2-imine derivatives. Pharmacia, 66(4), 181–186. https://doi.org/10.3897/pharmacia.66.e36808
  17. Campobasso, N. (2019). C-abl Kinase domain with the activator(cmpd6), 2-cyano-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)thiazol-2-yl)acetamide. RCSP PDB. https://doi.org/10.2210/pdb6npe/pdb
  18. Campobasso, N. (2019). C-abl Kinase domain with the activator(cmpd29), N-(1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)acetamide. RCSP PDB. https://doi.org/10.2210/pdb6npu/pdb
  19. Campobasso, N. (2019). C-abl Kinase domain with the activator(cmpd51), N-(1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)isonicotinamide. RCSP PDB. https://doi.org/10.2210/pdb6npv/pdb
  20. Saez-Ayala, M., Rebuffet, E., Hammam, K., Gros, L., Lopez, S., Hajem, B. et al. (2017). Crystal structure of dCK mutant C3S in complex with imatinib and UDP. RCSP PDB. https://doi.org/10.2210/pdb5mqt/pdb
  21. Zhang, Y., Zhang, C. (2015). Crystal structure of FMS kinase domain with a small molecular inhibitor, GLEEVEC. RCSP PDB. https://doi.org/10.2210/pdb4r7i/pdb
  22. Tap, W. D., Wainberg, Z. A., Anthony, S. P., Ibrahim, P. N., Zhang, C., Healey, J. H. et al. (2015). Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor. New England Journal of Medicine, 373 (5), 428–437. https://doi.org/10.1056/nejmoa1411366
  23. Stamos, J., Sliwkowski, M. X., Eigenbrot, C. (2002). Structure of the Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Domain Alone and in Complex with a 4-Anilinoquinazoline Inhibitor. Journal of Biological Chemistry, 277 (48), 46265–46272. https://doi.org/10.1074/jbc.m207135200
  24. Wibowo, A. S., Dann III, C. E. (2013). Human folate receptor beta (FOLR2) in complex with antifolate pemetrexed. RCSP PDB. https://doi.org/10.2210/pdb4kn2/pdb
  25. Wibowo, A. S., Singh, M., Reeder, K. M., Carter, J. J., Kovach, A. R., Meng, W. et al. (2013). Structures of human folate receptors reveal biological trafficking states and diversity in folate and antifolate recognition. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110 (38), 15180–15188. https://doi.org/10.1073/pnas.1308827110
  26. Fletcher, J. T., Christensen, J. A., Villa, E. M. (2017). Tandem synthesis of 1-formyl-1,2,3-triazoles. Tetrahedron Letters, 58 (47), 4450–4454. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2017.10.023
  27. Konovalova, I. S., Geleverya, A. O., Semenets, A., Kovalenko, S. M., Reiss, G. J. (2024). Synthesis and crystal structure of (Z)-4-((1-(3-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methylene)-5-methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, C19H14FN5O. Zeitschrift Für Kristallographie - New Crystal Structures, 239 (5), 877–880. https://doi.org/10.1515/ncrs-2024-0213
  28. Danne, A. B., Deshpande, M. V., Sangshetti, J. N., Khedkar, V. M., Shingate, B. B. (2021). New 1,2,3-Triazole-Appended Bis-pyrazoles: Synthesis, Bioevaluation, and Molecular Docking. ACS Omega, 6 (38), 24879–24890. https://doi.org/10.1021/acsomega.1c03734
Синтез нових 4,4'-(1H-1,2,3-тріазол)-біс-(1H-піразол-5-олів) та перспективи їх дослідження як потенційних протипухлинних агентів

##submission.downloads##

Опубліковано

2025-04-30

Як цитувати

Гелеверя, А. О., Семенець, А. П., Коваленко, К., Сулейман, М. М., Подольський, І. М., & Перехода, Л. О. (2025). Синтез нових 4,4’-(1H-1,2,3-тріазол)-біс-(1H-піразол-5-олів) та перспективи їх дослідження як потенційних протипухлинних агентів. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (2 (54), 49–58. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.327116

Номер

№ 2 (54) (2025)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2025 Anna Geleverya, Anton Semenets, Sergiy М. Kovalenko, Marharyta Suleiman, Illya Podolsky, Lina Perekhoda

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.