Екологічна оптимізація шляхів синтезу нового нековалентного інгібітору головної протеази SARS CoV 2 як перспективного активного фармацевтичного інгредієнта

Автор(и)

  • Лариса Валентинівна Євсєєва Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0002-8427-7036
  • Анна Олександрівна Гелеверя University of Chemistry and Technology Prague; Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0001-7765-8415
  • Наталія Володимирівна Коваль ТОВ Хімічна компанія «Сполука», Україна
  • Олександр Васильович Кириченко Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна http://orcid.org/0000-0002-6223-0990
  • Сергій Миколайович Коваленко Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0003-2222-8180
  • Олег Миколайович Калугін Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна https://orcid.org/0000-0003-3273-9259

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.340744

Ключові слова:

інгібітори протеаз вірусу SARS-CoV-2, оптимізація шляхів синтезу, фармацевтична субстанція, екологічні параметри

Анотація

На шляху молекули від лабораторного синтезу до промислового виробництва комплексні дослідження охоплюють не лише аспекти якості та біологічної активності. Критично важливою складовою розробки нового активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) є дослідження та оптимізація синтетичних маршрутів з урахуванням безпеки, екологічного впливу та інших параметрів, визначених нормативними вимогами.

У ході попередніх досліджень нами було синтезовано нову біологічно активну речовину, розроблену як нековалентний інгібітор головної протеази вірусу SARS‑CoV‑2. У цій роботі здійснено аналіз та кількісну оцінку екологічних характеристик синтетичних маршрутів, проведено оптимізацію методу синтезу для подальшого масштабування технології. Для виявлення ключових чинників, що впливають на екологічну складову та ефективність процесу, застосовано базові принципи «зеленої хімії».

Мета роботи – оцінка та оптимізація екологічних параметрів маршрутів синтезу нової біологічно активної молекули – 1-(2-оксо-2-((піридин-2-ілметил)(тієно[3,2-b]тіофен-2-ілметил)аміно)етил)-5-(4-(трифторметил)-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилової кислоти (HIT), яка продемонструвала потенціал як нековалентний інгібітор протеаз вірусу SARS‑CoV‑2 для лікування COVID‑19. Оптимізація процесу спрямована на підвищення ефективності синтезу та покращення його екологічної складової з урахуванням перспективи масштабування виробництва.

Матеріали та методи. Під час дослідження застосовано розрахункові методи, статистичний та структурно-логічний метод, програмні інструменти EcoScale та DataWarrior.

Результати. У ході дослідження синтетичних шляхів розглянуті альтернативні розчинники, зменшено кількість стадій та покращено інтенсивність маси процесу.

Висновки. Комплексний підхід до оптимізації синтетичних шляхів дозволив покращити екологічні параметри схеми синтезу цільової молекули (HIT), підвищити загальну ефективність процесу, розробити більш безпечні та ефективні процеси для масштабування та виробництва нової фармацевтичної субстанції

Спонсор дослідження

  • Grant No. 42/0062 (2021.01/0062) “Molecular design, synthesis and screening of new potential antiviral pharmaceutical ingredients for the treatment of infectious diseases COVID-19” from the National Research Foundation of Ukraine.

Біографії авторів

Лариса Валентинівна Євсєєва, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Старший викладач

Навчально-науковий інститут хімії

Анна Олександрівна Гелеверя, University of Chemistry and Technology Prague; Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

PhD Student

Department of Organic Chemistry

Аспірант

Навчально-науковий інститут хімії

Олександр Васильович Кириченко, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, завідувач кафедри

Кафедра неорганічної та аналітичної хімії

Навчально-науковий інститут хімії

Сергій Миколайович Коваленко, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, професор
Навчально-науковий інститут хімії

Олег Миколайович Калугін, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Кандидат хімічних наук, професор

Навчально-науковий інститут хімії

Посилання

  1. Burange, A. S., Osman, S. M., Luque, R. (2022). Understanding flow chemistry for the production of active pharmaceutical ingredients. IScience, 25 (3), 103892. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.103892
  2. Balaji, R. R. Logic of Organic Synthesis. 3: Criteria for Selection of the Synthetic Route. LibreTextsTM. Chemistry. Available at: https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Logic_of_Organic_Synthesis_(Rao)/03%3A_Criteria_for_Selection_of_the_Synthetic_Route
  3. Harrington, P. J. (2011). Pharmaceutical Process Chemistry for Synthesis: Rethinking the Routes to Scale-Up. John Wiley & Sons, 376. https://doi.org/10.1002/9780470909775
  4. Butters, M., Catterick, D., Craig, A., Curzons, A., Dale, D., Gillmore, A. et al. (2006). Critical Assessment of Pharmaceutical ProcessesA Rationale for Changing the Synthetic Route. Chemical Reviews, 106 (7), 3002–3027. https://doi.org/10.1021/cr050982w
  5. Key Considerations for API Process Development and Optimization (2024). Evotec. Available at: https://www.evotec.com/sciencepool/key-considerations-for-api-process-development-and-optimization#asynthetic-route-selection-1
  6. Taylor, C. J., Pomberger, A., Felton, K. C., Grainger, R., Barecka, M., Chamberlain, T. W. et al. (2023). A Brief Introduction to Chemical Reaction Optimization. Chemical Reviews, 123 (6), 3089–3126. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00798
  7. ISO 14001:2015. Environmental management systems – Requirements with guidance for use. ISO. Available at: https://www.iso.org/standard/60857.html
  8. Krueger, J., Dieskau, A. P., Hassfeld, J., Gries, J., Block, O., Weinmann, H. et al. (2025). Chemical Process Development in the Pharmaceutical Industry in Europe – Insights and Perspectives from Industry Scientists. Angewandte Chemie International Edition, 64 (19). https://doi.org/10.1002/anie.202420719
  9. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. (2016). CHEM21 selection guide of classical- and less classical-solvents. Green Chemistry, 18 (1), 288–296. https://doi.org/10.1039/c5gc01008j
  10. Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (2023). GHS Rev. United Nations. Available at: https://unece.org/sites/default/files/2023-07/GHS%20Rev10e.pdf
  11. Anastas, P. T., Warner, J. C. (1998). Green Chemistry: Theory and Practice. New York: Oxford University Press, 30.
  12. Gu, Y., Jérôme, F. (2013). Bio-based solvents: an emerging generation of fluids for the design of eco-efficient processes in catalysis and organic chemistry. Chemical Society Reviews, 42 (24), 9550–9570. https://doi.org/10.1039/c3cs60241a
  13. Armenta, S., Esteve-Turrillas, F. A., Garrigues, S., de la Guardia, M. (2022). Alternative green solvents in sample preparation. Green Analytical Chemistry, 1, 100007. https://doi.org/10.1016/j.greeac.2022.100007
  14. Kumar, M. K. V., Devi, N., Jothirmae, K., Jyothi, K. L., Kumar, R. T. N. P., Venkatesh, G. (2025) A Review on Green Chemistry: A Sustainable Approach to Chemical Innovation. International Journal of Pharmaceutical Sciences, 3 (3), 350–359. https://doi.org/10.5281/zenodo.14988326
  15. ST-N MOZU 42-3.0:2011 Likarski zasoby. Farmatsevtychna rozrobka (ICH Q8). Kyiv. Available at: https://compendium.com.ua/uk/clinical-guidelines-uk/standartizatsiya-farmatsevtichnoyi-produktsiyi-tom-1/st-n-mozu-42-3-0-2011/
  16. Saliy, O., Los, O., Palchevska, T., Nebylytsia, K. (2021). Implementation of the Quality by Design approach for developing the composition and the manufacturing technology of an injectable drug for intra-articular introduction. News of Pharmacy, 1 (101), 28–37. https://doi.org/10.24959/nphj.21.44
  17. Derzhavna Farmakopeia Ukrainy. Vol. 1. Kharkiv: Derzhavne pidpryiemstvo «Ukrayinskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zasobiv», 1128.
  18. ICH Q3C (R9) Guideline on impurities guideline for residual solvents – Step 5 (2024). Reference Number: EMA/CHMP/ICH/82260/2006. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3c-r9-residual-solvents-scientific-guideline
  19. Pleissner, D., Kümmerer, K. (2018). Green Chemistry and Its Contribution to Industrial Biotechnology. Sustainability and Life Cycle Assessment in Industrial Biotechnology. Cham: Springer, 281–298. https://doi.org/10.1007/10_2018_73
  20. Van Aken, K., Strekowski, L., Patiny, L. (2006). EcoScale, a semi-quantitative tool to select an organic preparation based on economical and ecological parameters. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2. https://doi.org/10.1186/1860-5397-2-3
  21. Process Mass Intensity (PMI). Available at: https://acsgcipr.org/tools/process-mass-intensity
  22. Kyrychenko, A. V., Geleverya, A. O., Yevsieiva, L. V., Kovalenko, S. M., Kalugin, O. N. (2024). Anti-COVID-19 drug discovery and de novo molecular generation of evolutionary libraries of non-covalent inhibitors of main protease of coronavirus SARS-COV-2. Modern pharmacy: current realities and prospects for development. Odessa: Odessa National University named after I. I. Mechnikov: Book of Abstracts, 79–80.
  23. The EcoScale. ecoscale.cheminfo.org. Available at: https://ecoscale.cheminfo.org/man
  24. Thieno3,2-b.thiophene-2-carboxaldehyde. Chemical Book. Available at: https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB7506778.htm
  25. -oxo-3-(4-trifluoromethylphenyl)propionic acid ethyl ester. Chemical Book. Available at: https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB6763392.htm
  26. The CHEM21 Solvent Selection Guide. Available at: https://learning.acsgcipr.org/guides-and-metrics/solvent-selection-guides/the-chem21-solvent-selection-guide
  27. Monrealskii protokol po veshchestvam, razrushaiushchim ozonovyi sloi. OON. Available at: https://www.un.org/ru/documents/decl_conv/conventions/montreal_prot.shtml
  28. Environmentally friendly fluorinated specialty chemicals: Electronic fluorinated fluids (2023). Fluorined-chemicals. Available at: https://ua.fluorines-chemicals.com/info/environmentally-friendly-fluorinated-specialty-86026247.html
  29. Haynes, W. M. (Ed.) (2014). CRC Handbook of Chemistry and Physics. CRC Press, 2704. https://doi.org/10.1201/b17118
  30. CRC Handbook of Chemistry and Physics, 92nd Edition. (2011). CRC Press, 2656. https://doi.org/10.1201/b17379
  31. tert-Butyl methyl ether. Chemical Book. https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB2853178.htm
  32. Yevsieieva, L. V., Lohachova, K. O., Kyrychenko, A., Kovalenko, S. M., Ivanov, V. V., Kalugin, O. N. (2023). Main and papain-like proteases as prospective targets for pharmacological treatment of coronavirus SARS-CoV-2. RSC Advances, 13 (50), 35500–35524. https://doi.org/10.1039/d3ra06479d
  33. Yevsieieva, L., Trostianko, P., Kyrychenko, A., Ivanov, V., Kovalenko, S., Kalugin, O. (2024). Design of non-covalent dual-acting inhibitors for proteases MPRO and PLPRO of coronavirus SARS-CoV-2 through evolutionary library generation, pharmacophore profile matching, and molecular docking calculations. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 6 (52), 15–26. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.313808
  34. Lohachova, K. O., Sviatenko, A. S., Kyrychenko, A., Ivanov, V. V., Langer, T., Kovalenko, S. M., Kalugin, O. N. (2024). Computer-aided drug design of novel nirmatrelvir analogs inhibiting main protease of Coronavirus SARS-CoV-2. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 14 (5), 232–239. https://doi.org/10.7324/japs.2024.158114
  35. Yevsieieva, L., Kyrychenko, A., Trostianko, P., Ivanov, V., Kovalenko, S. M., Kalugin, O. (2025). Targeted structural design of molecular scaffolds for dual-action peptidomimetic inhibitors against SARS-CoV-2 MPRO and PLPRO. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 5 (57), 56–67. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.337951
Екологічна оптимізація шляхів синтезу нового нековалентного інгібітору головної протеази SARS CoV 2 як перспективного активного фармацевтичного інгредієнта

##submission.downloads##

Опубліковано

2025-11-17

Як цитувати

Євсєєва, Л. В., Гелеверя, А. О., Коваль, Н. В., Кириченко, О. В., Коваленко, С. М., & Калугін, О. М. (2025). Екологічна оптимізація шляхів синтезу нового нековалентного інгібітору головної протеази SARS CoV 2 як перспективного активного фармацевтичного інгредієнта. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (6 (58), 4–13. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.340744

Номер

№ 6 (58) (2025)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2025 Larysa Yevsieieva, Anna Geleverya, Nataliia Koval, Alexander Kyrychenko, Sergiy M. Kovalenko, Oleg N. Kalugin

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.