Гібриди тієнопіримідинів з біогенними речовинами, таргетовані на ацетилхолінестеразу: дизайн, синтез та фармакологічна оцінка сполук з антиамнестичною, анксіолітичною дією та властивостями модуляції болю

Автор(и)

  • Ріта Петрівна Сайфудінова Національний фармацевтичний університет; Черкаська медична академія, Україна https://orcid.org/0000-0003-2139-2771
  • Ганна Іванівна Северіна Національний фармацевтичний університет, Україна http://orcid.org/0000-0003-2894-9384
  • Сергій Віталійович Власов Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0001-5568-8357
  • Георгій Геннадійович Яковенко Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0003-2575-4266
  • Андрій Рашидович Хайрулін Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0003-4608-0838
  • Дмитро Кирилович Кирилов Національний фармацевтичний університет , Україна https://orcid.org/0009-0000-6212-8235
  • Микита Олександрович Гуторка Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0009-0007-2503-5073
  • Сергій Юрійович Штриголь Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-7257-9048
  • Вікторія Акопівна Георгіянц Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-8794-8010

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.346823

Ключові слова:

тієнопіримідин, нейродегенерація, ацетилхолінестераза, гліцин, амнезія

Анотація

Мета. Здійснити раціональне проєктування, синтез та експериментальну оцінку нових гібридних тієно[2,3-d]піримідинових похідних із гліциновим лінкером як потенційних модуляторів амнезії, тривожності та болю для подальшої корекції нейродегенеративних процесів, поєднуючи in silico та in vivo дослідження.

Матеріали та методи. Використано методи органічного синтезу; структурну будову сполук підтверджено за допомогою спектроскопії ¹H та ¹³C ЯМР, LC-MS та елементного аналізу. Молекулярний докінг виконували із застосуванням AutoDock Vina, AutoDockTools 1.5.6 та Discovery Studio Client. Фармакологічні дослідження здійснено в моделі скополамін-індукованої амнезії та включали такі поведінкові тести: тест пасивного уникнення, світло-темної камери, ротарод-тест та тест «Гаряча пластина».

Результати та обговорення. Було раціонально спроєктовано, синтезовано та оцінено серію нових тієно[2,3-d]піримідинових гібридів із гліциновим лінкером як потенційних агентів, що модулюють нейродегенеративні процеси. Оптимізовано методики синтезу інтермедіатів і цільових гібридів 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону шляхом амідного каплінгу. Молекулярний докінг до AChE (PDB ID: 7E3H) показав, що декілька похідних, зокрема 4d, 4f та 4g, характеризуються сприятливими енергіями зв’язування (до -12,5 ккал/моль) і формують широкий спектр водневих, галогенних, π–π та гідрофобних взаємодій в активному сайті ацетилхолінестеразі. In vivo дослідження на моделі скополамін-індукованої амнезії продемонстрували, що ці сполуки проявляють помірні антиамнестичні (прокогнітивні) властивості та не впливають на моторну координацію чи больову чутливість. Сполука 4g показала антиамнестичну активність, співставну з такою донепезилу, а також виразну анксіолітичну активність. Визначено кореляцію між in silico та in vivo дослідженнями

Висновки. Раціональне проєктування, синтез і структурна характеристика нових похідних, спрямованих на інгібування AChE, у поєднанні з in silico розрахунками та подальшою in vivo валідацією дали змогу ідентифікувати кілька тієно[2,3-d]піримідинових похідних із помірними антиамнестичними властивостями на моделі скополамін-індукованої амнезії, що підкреслює їхній потенціал як перспективних структур для подальшої оптимізації

Спонсор дослідження

  • The research was funded by the Ministry of Health of Ukraine at the expense of the State Budget in the framework # 2301020 “Scientific and scientific-technical activity in the field of health protection” on the topic «Molecular modelling and synthesis of innovative pyrimidine derivatives as promising agents for the treatment of neurodegenerative diseases» (State registration number: 0124U002006. Order of the Ministry of Health of Ukraine of January 16, 2024, No. 82)

Біографії авторів

Ріта Петрівна Сайфудінова, Національний фармацевтичний університет; Черкаська медична академія

Аспірантка

Кафедра фармацевтичної хімії

Завідувачка відділення

Фармацевтичне відділення

Ганна Іванівна Северіна, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Сергій Віталійович Власов, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра супрамолекулярної хімії

Георгій Геннадійович Яковенко, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

Доктор Філософії

Хімічний факультет

Андрій Рашидович Хайрулін, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

Кандидат фармацевтичних наук

Хімічний факультет

Дмитро Кирилович Кирилов, Національний фармацевтичний університет

Кафедра фармакології та клінічної фармації

Микита Олександрович Гуторка, Національний фармацевтичний університет

Кафедра фармакології та клінічної фармації

Сергій Юрійович Штриголь, Національний фармацевтичний університет

Доктор медичних наук, професор

Кафедра фармакології та клінічної фармації

Вікторія Акопівна Георгіянц, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедри  фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Arlt, S. (2013). Non-Alzheimer’s disease – related memory impairment and dementia. Dialogues in Clinical Neuroscience, 15 (4), 465–473. https://doi.org/10.31887/dcns.2013.15.4/sarlt
  2. Morais, R., Pires, R., Jesus, T., Lemos, R., Duro, D., Lima, M. et al. (2024). Cognitive Impairment in Neurodegenerative Diseases: A Trans-Diagnostic Approach Using a Lesion-Symptom Mapping Analysis. Neuroscience. https://doi.org/10.2139/ssrn.5030776
  3. Pentkowski, N. S., Rogge-Obando, K. K., Donaldson, T. N., Bouquin, S. J., Clark, B. J. (2021). Anxiety and Alzheimer’s disease: Behavioral analysis and neural basis in rodent models of Alzheimer’s-related neuropathology. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 127, 647–658. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.05.005
  4. Blanton, H., Reddy, P. H., Benamar, K. (2023). Chronic pain in Alzheimer’s disease: Endocannabinoid system. Experimental Neurology, 360, 114287. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2022.114287
  5. Aillaud, I., Kaniyappan, S., Chandupatla, R. R., Ramirez, L. M., Alkhashrom, S., Eichler, J. et al. (2022). A novel D-amino acid peptide with therapeutic potential (ISAD1) inhibits aggregation of neurotoxic disease-relevant mutant Tau and prevents Tau toxicity in vitro. Alzheimer’s Research & Therapy, 14 (1). https://doi.org/10.1186/s13195-022-00959-z
  6. Ullah, R., Jo, M. H., Riaz, M., Alam, S. I., Saeed, K., Ali, W. et al. (2020). Glycine, the smallest amino acid, confers neuroprotection against d-galactose-induced neurodegeneration and memory impairment by regulating c-Jun N-terminal kinase in the mouse brain. Journal of Neuroinflammation, 17 (1). https://doi.org/10.1186/s12974-020-01989-w
  7. Salek, R. M., Xia, J., Innes, A., Sweatman, B. C., Adalbert, R., Randle, S. et al. (2010). A metabolomic study of the CRND8 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurochemistry International, 56 (8), 937–947. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2010.04.001
  8. Li, H., Ye, D., Xie, W., Hua, F., Yang, Y., Wu, J. et al. (2018). Defect of branched-chain amino acid metabolism promotes the development of Alzheimer’s disease by targeting the mTOR signaling. Bioscience Reports, 38 (4). https://doi.org/10.1042/bsr20180127
  9. Kazim, S. F., Iqbal, K. (2016). Neurotrophic factor small-molecule mimetics mediated neuroregeneration and synaptic repair: emerging therapeutic modality for Alzheimer’s disease. Molecular Neurodegeneration, 11 (1). https://doi.org/10.1186/s13024-016-0119-y
  10. Akazawa, N., Hamasaki, A., Tanahashi, K., Kosaki, K., Yoshikawa, T., Myoenzono, K., Maeda, S. (2018). Lactotripeptide ingestion increases cerebral blood flow velocity in middle-aged and older adults. Nutrition Research, 53, 61–66. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2018.03.009
  11. Min, L.-J., Kobayashi, Y., Mogi, M., Tsukuda, K., Yamada, A., Yamauchi, K. et al. (2017). Administration of bovine casein-derived peptide prevents cognitive decline in Alzheimer disease model mice. PLOS ONE, 12 (2), e0171515. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0171515
  12. Singh, Y. P., Kumar, H. (2023). Tryptamine: A privileged scaffold for the management of Alzheimer’s disease. Drug Development Research, 84 (8), 1578–1594. Portico. https://doi.org/10.1002/ddr.22111
  13. Wu, Y.-L., Yoshida, M., Emoto, H., Ishii, H., Koga, K., Tanaka, M. (2000). Effects of Acute and Chronic Administration of MCI-225, a New Selective Noradrenaline Reuptake Inhibitor With 5-HT3 Receptor Blocking Action, on Extracellular Noradrenaline Levels in the Hypothalamus of Stressed Rats. Japanese Journal of Pharmacology, 83 (1), 31–38. https://doi.org/10.1016/s0021-5198(19)30624-9
  14. Galvani, F., Cammarota, M., Vacondio, F., Rivara, S., Boscia, F. (2024). Protective Activity of Melatonin Combinations and Melatonin‐Based Hybrid Molecules in Neurodegenerative Diseases. Journal of Pineal Research, 76 (8). https://doi.org/10.1111/jpi.70008
  15. Babazadeh, A., Vahed, F. M., Liu, Q., Siddiqui, S. A., Kharazmi, M. S., Jafari, S. M. (2023). Natural Bioactive Molecules as Neuromedicines for the Treatment/Prevention of Neurodegenerative Diseases. ACS Omega, 8 (4), 3667–3683. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c06098
  16. Singh, A. A., Khan, F., Song, M. (2025). Alleviation of Neurological Disorders by Targeting Neurodegenerative-Associated Enzymes: Natural and Synthetic Molecules. International Journal of Molecular Sciences, 26 (10), 4707. https://doi.org/10.3390/ijms26104707
  17. Ortiz, C. J. C., Damasio, C. M., Pruccoli, L., Nadur, N. F., de Azevedo, L. L., Guedes, I. A. et al. (2020). Cinnamoyl-N-Acylhydrazone-Donepezil Hybrids: Synthesis and Evaluation of Novel Multifunctional Ligands Against Neurodegenerative Diseases. Neurochemical Research, 45 (12), 3003–3020. https://doi.org/10.1007/s11064-020-03148-2
  18. Fotopoulos, I., Pontiki, E., Hadjipavlou-Litina, D. (2024). Pharmacochemical Study of Multitarget Amino Acids’ Hybrids: Design, Synthesis, In vitro, and In silico Studies. Medicinal Chemistry, 20 (7), 709–720. https://doi.org/10.2174/0115734064279653240125081042
  19. Fontana, I. C., Souza, D. G., Souza, D. O., Gee, A., Zimmer, E. R., Bongarzone, S. (2023). A Medicinal Chemistry Perspective on Excitatory Amino Acid Transporter 2 Dysfunction in Neurodegenerative Diseases. Journal of Medicinal Chemistry, 66 (4), 2330–2346. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01572
  20. Paul, S. S., Biswas, G. (2021). A Mini-Review on the Effectiveness of Peptoids as Therapeutic Interventions against Neurodegenerative Diseases. Current Protein & Peptide Science, 22 (7), 526–533. https://doi.org/10.2174/1389203722666210615125852
  21. Hatvate, N. T., Shevkar, T. S., Akolkar, H.; Kulkarni, S., Akolkar, H., Khedkar, V., Darekar, N. (Eds.) (2024). Thienopyrimidines Exploring the Chemistry and Bioactivity. Examining Biological Relevance of Fused S-Heterocycles. IGI Global Scientific Publishing, 221–272. https://doi.org/10.4018/979-8-3693-7520-4.ch008
  22. Kassab, A. E., Gedawy, E. M., Sayed, A. S. (2024). Fused thiophene as a privileged scaffold: A review on anti-Alzheimer’s disease potentials via targeting cholinesterases, monoamine oxidases, glycogen synthase kinase-3, and Aβ aggregation. International Journal of Biological Macromolecules, 265, 131018. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.131018
  23. Eissa, K. I., Kamel, M. M., Mohamed, L. W., Doghish, A. S., Alnajjar, R., Al‐Karmalawy, A. A., Kassab, A. E. (2023). Design, synthesis, and biological evaluation of thienopyrimidine derivatives as multifunctional agents against Alzheimer’s disease. Drug Development Research, 84 (5), 937–961. https://doi.org/10.1002/ddr.22064
  24. DDP-225. DrugBank. Available at: https://go.drugbank.com/drugs/DB05642 Last accessed: 12.06.2025
  25. Banks, W. A., Rhea, E. M., Reed, M. J., Erickson, M. A. (2024). The penetration of therapeutics across the blood-brain barrier: Classic case studies and clinical implications. Cell Reports Medicine, 5 (11), 101760. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101760
  26. Ahunovych, V., Klipkov, A. A., Bugera, M., Tarasenko, K., Trofymchuk, S., Razhyk, B. et al. (2024). CF3-Cyclobutanes: Synthesis, Properties, and Evaluation as a Unique tert-Butyl Group Analogue. JACS Au, 4 (11), 4507–4517. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00864
  27. Novotná, K., Tenora, L., Prchalová, E., Paule, J., Alt, J., Veeravalli, V. et al. (2023). Discovery of tert-Butyl Ester Based 6-Diazo-5-oxo-l-norleucine Prodrugs for Enhanced Metabolic Stability and Tumor Delivery. Journal of Medicinal Chemistry, 66 (22), 15493–15510. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01681
  28. Salga, S. M., Ali, H. M., Abdullah, M. A., Abdelwahab, S. I., Wai, L. K., Buckle, M. J. C. et al. (2011). Synthesis, Characterization, Acetylcholinesterase Inhibition, Molecular Modeling and Antioxidant Activities of Some Novel Schiff Bases Derived from 1-(2-Ketoiminoethyl)piperazines. Molecules, 16 (11), 9316–9330. https://doi.org/10.3390/molecules16119316
  29. -Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazole hydrochloride. Ossila. Available at: https://www.ossila.com/products/6-fluoro-3-4-piperidinyl-1-2-benzisoxazole-hydrochloride Last accessed: 17.06.2025
  30. Cen, L., Wu, Y., He, M., Huang, J., Ren, W., Liu, B. et al. (2025). Discovery and Optimization of Novel Apo-IDO1 Inhibitors by a Pharmacophore-Based Structural Simplification Strategy. Journal of Medicinal Chemistry, 68 (6), 6633–6655. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00034
  31. Shaker, M., Elhamifar, D. (2020). Pd-containing IL-based ordered nanostructured organosilica: A powerful and recoverable catalyst for Sonogashira reaction. Tetrahedron Letters, 61 (47), 152481. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2020.152481
  32. Bassetto, M., Leyssen, P., Neyts, J., Yerukhimovich, M. M., Frick, D. N., Brancale, A. (2016). Computer-aided identification, synthesis and evaluation of substituted thienopyrimidines as novel inhibitors of HCV replication. European Journal of Medicinal Chemistry, 123, 31–47. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.07.035
  33. Lou, J., Liu, Z., Li, Y., Zhou, M., Zhang, Z., Zheng, S. et al. (2011). Synthesis and anti-tumor activities of N′-benzylidene-2-(4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-3(4H)-yl)acetohydrazone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21 (22), 6662–6666. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.09.061
  34. Protein Data Bank. Available at: https://www.rcsb.org/ Last accessed: 15.08.2025
  35. Dileep, K. V., Ihara, K., Mishima-Tsumagari, C., Kukimoto-Niino, M., Yonemochi, M., Hanada, K. et al. (2022). Crystal structure of human acetylcholinesterase in complex with tacrine: Implications for drug discovery. International Journal of Biological Macromolecules, 210, 172–181. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.05.009
  36. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (2010). Official Journal of the European Union. Available at: https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF
  37. Housing and husbandry: Mouse (2024). National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research. Available at: https://nc3rs.org.uk/3rs-resources/housing-and-husbandry-mouse
  38. Pellegrini, C., D’Antongiovanni, V., Fornai, M., Duranti, E., Baldacci, F., Bernardini, N. et al. (2021). Donepezil improves vascular function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Pharmacology Research & Perspectives, 9 (6). https://doi.org/10.1002/prp2.871
  39. Vogel, H. G. (2007). Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Berlin Heidelberg New York: Springer-Verlag.
  40. Semenets, A. P., Suleiman, M. M., Fedosov, A. I., Shtrygol, S. Y., Havrylov, I. O., Mishchenko, M. V. et al. (2022). Synthesis, docking, and biological evaluation of novel 1-benzyl-4-(4-(R)-5-sulfonylidene-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrrolidin-2-ones as potential nootropic agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 244, 114823. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114823
  41. Podolsky, I., Shtrygol', S. (2019). The behavioral study of the effects of atristamine on the serotonin, dopamine and norepinephrine neurotransmitter systems in mice. Farmacia, 67 (2), 296–304. https://doi.org/10.31925/farmacia.2019.2.14
  42. Havrylov, I., Shtrygol’, S. (2021). Investigation of the effect of a modified fragment of neuropeptide Y on memory phases and extrapolation escape of animals. Česká a Slovenská Farmacie, 70 (3), 91–99. https://doi.org/10.5817/csf2021-3-91
  43. Bloch, S., Belzung, C.; Harro, J. (Ed.) (2023). The Light–Dark Box Test in the Mouse. Psychiatric Vulnerability, Mood, and Anxiety Disorders. New York: Humana, 31–41. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-2748-8_3
  44. Takao, K., Miyakawa, T. (2006). Light/dark Transition Test for Mice. Journal of Visualized Experiments, 1. https://doi.org/10.3791/104
  45. Hock, F. J. (Ed.) (2014). Drug discovery and evaluation: Pharmacological assays. Berlin, Heidelberg: Springer. https://doi.org/10.1007/978-3-642-27728-3
  46. Moser, V. C. (2010). Functional Assays for Neurotoxicity Testing. Toxicologic Pathology, 39 (1), 36–45. https://doi.org/10.1177/0192623310385255
  47. Hunskaar, S., Berge, O.-G., Hole, K. (1986). A modified hot-plate test sensitivie to mild analgesics. Behavioural Brain Research, 21 (2), 101–108. https://doi.org/10.1016/0166-4328(86)90088-4
  48. Grabowska, W., Bijak, M., Szelenberger, R., Gorniak, L., Podogrocki, M., Harmata, P., Cichon, N. (2025). Acetylcholinesterase as a Multifunctional Target in Amyloid-Driven Neurodegeneration: From Dual-Site Inhibitors to Anti-Agregation Strategies. International Journal of Molecular Sciences, 26 (17), 8726. https://doi.org/10.3390/ijms26178726
  49. Zhang, J., Wang, J., Zhou, G.-S., Tan, Y.-J., Tao, H.-J., Chen, J.-Q. et al. (2019). Studies of the Anti-amnesic Effects and Mechanisms of Single and Combined Use of Donepezil and Ginkgo Ketoester Tablet on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2019, 1–16. https://doi.org/10.1155/2019/8636835
  50. Papp, M., Gruca, P., Lason-Tyburkiewicz, M., Willner, P. (2016). Antidepressant, anxiolytic and procognitive effects of rivastigmine and donepezil in the chronic mild stress model in rats. Psychopharmacology, 233 (7), 1235–1243. https://doi.org/10.1007/s00213-016-4206-0
  51. Selvy, M., Mattévi, C., Dalbos, C., Aissouni, Y., Chapuy, E., Martin, P.-Y. et al. (2022). Analgesic and preventive effects of donepezil in animal models of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: Involvement of spinal muscarinic acetylcholine M2 receptors. Biomedicine & Pharmacotherapy, 149, 112915. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.112915
  52. Pelsőczi, P., Lévay, G. (2017). Effect of Scopolamine on Mice Motor Activity, Lick Behavior and Reversal Learning in the IntelliCage. Neurochemical Research, 42 (12), 3597–3602. https://doi.org/10.1007/s11064-017-2408-4
  53. Montigné, E., Balayssac, D. (2023). Exploring Cholinergic Compounds for Peripheral Neuropathic Pain Management: A Comprehensive Scoping Review of Rodent Model Studies. Pharmaceuticals, 16 (10), 1363. https://doi.org/10.3390/ph16101363
Гібриди тієнопіримідинів з біогенними речовинами, таргетовані на ацетилхолінестеразу: дизайн, синтез та фармакологічна оцінка сполук з антиамнестичною, анксіолітичною дією та властивостями модуляції болю

##submission.downloads##

Опубліковано

2025-12-30

Як цитувати

Сайфудінова, Р. П., Северіна, Г. І., Власов, С. В., Яковенко, Г. Г., Хайрулін, А. Р., Кирилов, Д. К., Гуторка, М. О., Штриголь, С. Ю., & Георгіянц, В. А. (2025). Гібриди тієнопіримідинів з біогенними речовинами, таргетовані на ацетилхолінестеразу: дизайн, синтез та фармакологічна оцінка сполук з антиамнестичною, анксіолітичною дією та властивостями модуляції болю. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (6 (58), 14–27. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.346823

Номер

№ 6 (58) (2025)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2025 Rita Saifudinova, Hanna Severina, Sergiy Vlasov, Georgiy Yakovenko, Andrii Khairulin, Dmytro Kyrylov, Mykyta Нutorka, Sergii Shtrygol’, Victoriya Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.