Фармакологічна оцінка та потенціальна епігенетична модуляція цинк-цистеїнового комплексу для терапії цукрового діабету 2 типу

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.338156

Ключові слова:

діабет 2 типу, цинк-моноцистеїновий комплекс, AGEs, метилювання ДНК, молекулярний докінг

Анотація

Діабет 2 типу (ЦД2) – це складне метаболічне захворювання, яке включає не лише дисбаланс глюкози. Глікування білків та епігенетична дисрегуляція, зокрема аберантне метилювання ДНК, відіграють вирішальну роль у виникненні та прогресуванні захворювання. Однак сучасні методи лікування залишаються обмеженими у безпосередньому впливі на ці основні молекулярні механізми.

Мета. У цьому дослідженні досліджували цинк-моноцистеїновий комплекс (ЦМК) як потенційного багатоцільового терапевтичного кандидата для лікування ЦД2, досліджуючи його нове застосування в модуляції подій глікування білків та метилювання ДНК.

Матеріали та методи. Структурну цілісність ЦМК було підтверджено за допомогою методів ЯМР, ІЧ-спектроскопії з перетворенням Фур'є, УФ-видимого випромінювання, аналізу CHN та порошкової рентгенівської дифракції. В аналізах in vitro порівнювали ЦМК та незв'язаний L-цистеїн (CYS) щодо їхньої здатності інгібувати кінцеві продукти глікування (AGE) та зберігати вторинну структуру білка в умовах глікаційного стресу, використовуючи модельні системи BSA-глюкоза та метилгліоксаль (MGO). Для підтвердження потенційної епігенетичної модуляції були проведені дослідження молекулярного докінгу для оцінки взаємодії ЦМК з ДНК-метилтрансферазою, DNMT1. Було проведено візуалізацію живих клітин на клітинах C2C12 та HEK293T для оцінки змін сигналів, пов'язаних з метилюванням, після обробки ЦМК.

Результати. Структурно ЦМК було визначено як аморфну ​​циклічну сіль 1:1. Вона перевершила CYS в інгібуванні утворення AGE при 5 мМ (BSA-глюкоза) та 1 мМ (BSA-MGO). Вона також краще зберігала вторинну структуру білка при 5 мМ (BSA-глюкоза) та 10 мМ (BSA-MGO). Хоча докінг свідчив про обмежену спорідненість до ДНК-метилтрансферази (DNMT1: -5,1 ккал/моль), візуалізація живих клітин показала зниження сигналів, пов'язаних з метилюванням, особливо в клітинах C2C12 після обробки.

Висновки. Разом ЦМК демонструє багатоцільовий потенціал у вирішенні ключових метаболічних та епігенетичних факторів, що беруть участь у розвитку цукрового діабету 2 типу. Його захисні ефекти в першу чергу пояснюються метаболічною регуляцією. Ці результати підтверджують подальший розвиток ЦМК як перспективної основи для майбутньої терапії цукрового діабету 2 типу

Спонсор дослідження

  • This research was conducted with funding from Department of Science and Technology-Accelerated Science and Technology Human Resource Development Program (DOST-ASTHRDP). The primary author is also a recipient of the DOST-ASTHRDP Research Enrichment “Sandwich” Program which allowed him to perform experiments in Niigata University, Japan as a visiting researcher.

Біографії авторів

Godzelle Ogoc Bulahan, Mindanao State University – Iligan Institute of Technology

Master of Science in Chemistry

Department of Chemistry

Orlie B. Basalo, Mindanao State University – Iligan Institute of Technology

Master of Science in Chemistry

Department of Chemistry

Hajime Iwamoto, Niigata University

PhD in Chemistry

Department of Chemistry

Aaron L. Degamon, Mindanao State University – Iligan Institute of Technology

Master of Science in Chemistry

Department of Chemistry

James V. Lavilla Jr., Mindanao State University – Iligan Institute of Technology

Master of Science in Chemistry

Department of Chemistry

Richemae Grace R. Lebosada, Mindanao State University – Iligan Institute of Technology

PhD in Chemistry

Department of Chemistry

Charlie A. Lavilla Jr., Mindanao State University – Iligan Institute of Technology

PhD in Biomedical Science

Department of Chemistry

Посилання

  1. Sun, H., Saeedi, P., Karuranga, S., Pinkepank, M., Ogurtsova, K., Duncan, B. B. et al. (2022). IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Research and Clinical Practice, 183, 109119. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109119
  2. Five questions on the IDF Diabetes Atlas (2013). Diabetes Research and Clinical Practice, 102 (2), 147–148. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2013.10.013
  3. Zhou, B., Rayner, A. W., Gregg, E. W., Sheffer, K. E., Carrillo-Larco, R. M., Bennett, J. E. et al. (2024). Worldwide trends in diabetes prevalence and treatment from 1990 to 2022: a pooled analysis of 1108 population-representative studies with 141 million participants. The Lancet, 404 (10467), 2077–2093. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(24)02317-1
  4. Cando, L. F. T., Quebral, E. P. B., Ong, E. P., Catral, C. D. M., Relador, R. J. L., Velasco, A. J. D. et al. (2024). Current status of diabetes mellitus care and management in the Philippines. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 18 (2), 102951. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2024.102951
  5. Jiang, J., Zhao, C., Han, T., Shan, H., Cui, G., Li, S., Xie, Z., Wang, J. (2022). Advanced Glycation End Products, Bone Health, and Diabetes Mellitus. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 130 (10), 671–677. https://doi.org/10.1055/a-1861-2388
  6. Uceda, A. B., Mariño, L., Casasnovas, R., Adrover, M. (2024). An overview on glycation: molecular mechanisms, impact on proteins, pathogenesis, and inhibition. Biophysical Reviews, 16 (2), 189–218. https://doi.org/10.1007/s12551-024-01188-4
  7. Ishrat, N., Khan, H., Patel, O. P. S., Mahdi, A. A., Mujeeb, F., Ahmad, S. (2021). Role of Glycation in Type 2 Diabetes Mellitus and Its Prevention through Nymphaea Species. BioMed Research International, 2021 (1). https://doi.org/10.1155/2021/7240046
  8. Kim, M. (2019). DNA methylation: a cause and consequence of type 2 diabetes. Genomics & Informatics, 17 (4), e38. https://doi.org/10.5808/gi.2019.17.4.e38
  9. Rönn, T., Ling, C. (2015). DNA Methylation as a Diagnostic and Therapeutic Target in the Battle Against Type 2 Diabetes. Epigenomics, 7 (3), 451–460. https://doi.org/10.2217/epi.15.7
  10. Kaimala, S., Ansari, S. A., Emerald, B. S. (2023). DNA methylation in the pathogenesis of type 2 diabetes. Hormones and Epigenetics. Elsevier Inc., 147–169. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2022.11.002
  11. Chong, K., Chang, J. K., Chuang, L. (2024). Recent advances in the treatment of type 2 diabetes mellitus using new drug therapies. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences, 40 (3), 212–220. https://doi.org/10.1002/kjm2.12800
  12. Maanvizhi, S., Boppana, T., Krishnan, C., Arumugam, G. (2014). Metal complexes in the management of diabetes mellitus: A new therapeutic strategy. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science, 6, 40–44. Available at: https://journals.innovareacademics.in/index.php/ijpps/article/view/1778/10461
  13. Matsukura, T., Tanaka, H. (2000). Applicability of Zinc Complex of L-Carnosine for Medical Use. Biochemistry, 65 (7), 817–823. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10951100/
  14. Tate, D. J., Newsome, D. A. (2006). A Novel Zinc Compound (Zinc Monocysteine) Enhances the Antioxidant Capacity of Human Retinal Pigment Epithelial Cells. Current Eye Research, 31 (7-8), 675–683. https://doi.org/10.1080/02713680600801024
  15. Tate, D. J., Newsome, D. A. (2007). Preparation of a Zinc Monocysteine Compound. Synthetic Communications, 37 (6), 909–914. https://doi.org/10.1080/00397910601163612
  16. Miroliaei, M., Khazaei, S., Moshkelgosha, S., Shirvani, M. (2011). Inhibitory effects of Lemon balm (Melissa officinalis, L.) extract on the formation of advanced glycation end products. Food Chemistry, 129 (2), 267–271. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2011.04.039
  17. Ni, M., Song, X., Pan, J., Gong, D., Zhang, G. (2021). Vitexin Inhibits Protein Glycation through Structural Protection, Methylglyoxal Trapping, and Alteration of Glycation Site. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 69 (8), 2462–2476. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c08052
  18. Hori, Y., Otomura, N., Nishida, A., Nishiura, M., Umeno, M., Suetake, I., Kikuchi, K. (2018). Synthetic-Molecule/Protein Hybrid Probe with Fluorogenic Switch for Live-Cell Imaging of DNA Methylation. Journal of the American Chemical Society, 140 (5), 1686–1690. https://doi.org/10.1021/jacs.7b09713
  19. Brabha, M. J., Malbi, M. A. (2023). Synthesis, characterization and biological activity of zinc complexes of ethylenediamine and its derivatives. Chemical Physics Impact, 7, 100248. https://doi.org/10.1016/j.chphi.2023.100248
  20. Campos, A. F. C., Reis, P. F., Neiva, J. V. C. M., Guerra, A. A. A. M., Kern, C., Silva, M. F. P. da et al. (2021). Reusable cysteine-ferrite-based magnetic nanopowders for removal of lead ions from water. Materials Research, 24 (5). https://doi.org/10.1590/1980-5373-mr-2021-0217
  21. Soomro, R. A., Nafady, A., Sirajuddin, Memon, N., Sherazi, T. H., Kalwar, N. H. (2014). l-cysteine protected copper nanoparticles as colorimetric sensor for mercuric ions. Talanta, 130, 415–422. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2014.07.023
  22. Stark, F., Loderer, C., Petchey, M., Grogan, G., Ansorge‐Schumacher, M. B. (2022). Advanced Insights into Catalytic and Structural Features of the Zinc‐Dependent Alcohol Dehydrogenase from Thauera aromatica. ChemBioChem, 23 (15). https://doi.org/10.1002/cbic.202200149
  23. Khan, M. M., Kalathil, S., Lee, J.-T., Cho, M.-H. (2012). Synthesis of Cysteine Capped Silver Nanoparticles by Electrochemically Active Biofilm and their Antibacterial Activities. Bulletin of the Korean Chemical Society, 33(8), 2592–2596. https://doi.org/10.5012/bkcs.2012.33.8.2592
  24. Kieninger, M., Ventura, O. N. (2009). On the structure, infrared and Raman spectra of the 2:1 cysteine–Zn complex. Theoretical Chemistry Accounts, 125 (3-6), 279–291. https://doi.org/10.1007/s00214-009-0697-7
  25. Guo, T., Xu, J., Fan, Z., Du, Y., Pan, Y., Xiao, H. et al. (2019). Preparation and characterization of cysteine‐formaldehyde cross‐linked complex for CO2 capture. The Canadian Journal of Chemical Engineering, 97 (12), 3012–3024. https://doi.org/10.1002/cjce.23595
  26. Zerner, M. C., Loew, G. H., Kirchner, R. F., Mueller-Westerhoff, U. T. (1980). An intermediate neglect of differential overlap technique for spectroscopy of transition-metal complexes. Ferrocene. Journal of the American Chemical Society, 102 (2), 589–599. https://doi.org/10.1021/ja00522a025
  27. Han, J. (2010). Vibrational and Electronic Spectroscopic Characterizations of Amino Acid-Metal Complexes. Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry, 53 (6), 821–825. https://doi.org/10.3839/jksabc.2010.124
  28. Tripathi, I. P., Dwivedi, A., Mishra, M. K. (2019). Synthesis and Characterization of Some Zn (II) Complexes of L-Glutamic Acid and L-Aspartic Acid. International Journal of Advanced Scientific Research and Management, 5, 153–159. Available at: https://ijasrm.com/wp-content/uploads/2019/05/IJASRM_V4S4_1317_153_159.pdf
  29. Trampuž, M., Žnidarič, M., Gallou, F., Časar, Z. (2022). Does the Red Shift in UV–Vis Spectra Really Provide a Sensing Option for Detection of N-Nitrosamines Using Metalloporphyrins? ACS Omega, 8 (1), 1154–1167. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c06615
  30. Timón, V., Maté, B., Herrero, V. J., Tanarro, I. (2021). Infrared spectra of amorphous and crystalline urea ices. Physical Chemistry Chemical Physics, 23 (39), 22344–22351. https://doi.org/10.1039/d1cp03503g
  31. Kheshtzar, R., Berenjian, A., Taghizadeh, S.-M., Ghasemi, Y., Asad, A. G., Ebrahiminezhad, A. (2019). Optimization of reaction parameters for the green synthesis of zero valent iron nanoparticles using pine tree needles. Green Processing and Synthesis, 8 (1), 846–855. https://doi.org/10.1515/gps-2019-0055
  32. Nazir, S., Anwar, J., Munawar, M. A., Best, S. P., Cheah, M. (2016). Transition Metal Complexes of S-Propyl- L -Cysteine. Journal of The Chemical Society of Pakistan, 38, 415–423. Available at: https://jcsp.org.pk/PublishedVersion/67f48146-16cf-4d24-bfe5-a74da9c85acfManuscript%20no%2006,%20Final%20Gally%20Proof%20of%2010829%20_Shahbaz%20Na.pdf
  33. Yang, Y., Engkvist, O., Llinàs, A., Chen, H. (2012). Beyond Size, Ionization State, and Lipophilicity: Influence of Molecular Topology on Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity for Druglike Compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 55 (8), 3667–3677. https://doi.org/10.1021/jm201548z
  34. Lavilla, M. L., Lavilla, C. J. A., Burnea, F. K. B., Inutan, E. D. (2024). L-cysteine sequestering methyl glyoxal prevents protein glycation: a combined in vitro and in silico evaluation. Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences, 37 (2), 114–120. https://doi.org/10.2478/cipms-2024-0019
  35. Tarwadi, K. V., Agte, V. V., Kelkar, A. R. (2018). Influence of Selected Micronutrients on Glycation of Human Lens Proteins: Implications in Diabetic Cataract. Acta Scientific Ophthalmology, 1 (2), 4–10. Available at: https://actascientific.com/ASOP/pdf/ASOP-01-0009.pdf
  36. Leyder, T., Mignon, J., Mottet, D., Michaux, C. (2022). Unveiling the Metal-Dependent Aggregation Properties of the C-terminal Region of Amyloidogenic Intrinsically Disordered Protein Isoforms DPF3b and DPF3a. International Journal of Molecular Sciences, 23 (23), 15291. https://doi.org/10.3390/ijms232315291
  37. Tupe, R., Kulkarni, A., Adeshara, K., Sankhe, N., Shaikh, S., Dalal, S. et al. (2015). Zinc inhibits glycation induced structural, functional modifications in albumin and protects erythrocytes from glycated albumin toxicity. International Journal of Biological Macromolecules, 79, 601–610. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2015.05.028
  38. Moulahoum, H., Ghorbanizamani, F., Timur, S., Zihnioglu, F. (2020). Zinc enhances carnosine inhibitory effect against structural and functional age-related protein alterations in an albumin glycoxidation model. BioMetals, 33 (6), 353–364. https://doi.org/10.1007/s10534-020-00254-0
  39. Pace, N., Weerapana, E. (2014). Zinc-Binding Cysteines: Diverse Functions and Structural Motifs. Biomolecules, 4 (2), 419–434. https://doi.org/10.3390/biom4020419
  40. Holendova, B., Plecita-Hlavata, L. (2023). Cysteine residues in signal transduction and its relevance in pancreatic beta cells. Frontiers in Endocrinology, 14. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1221520
  41. Raciti, G. A., Desiderio, A., Longo, M., Leone, A., Zatterale, F., Prevenzano, I. et al. (2021). DNA Methylation and Type 2 Diabetes: Novel Biomarkers for Risk Assessment? International Journal of Molecular Sciences, 22 (21), 11652. https://doi.org/10.3390/ijms222111652
  42. Cassandri, M., Smirnov, A., Novelli, F., Pitolli, C., Agostini, M., Malewicz, M. et al. (2017). Zinc-finger proteins in health and disease. Cell Death Discovery, 3 (1). https://doi.org/10.1038/cddiscovery.2017.71
  43. Noronha, N. Y., Barato, M., Sae-Lee, C., Pinhel, M. A. de S., Watanabe, L. M., Pereira, V. A. B. et al. (2022). Novel Zinc-Related Differentially Methylated Regions in Leukocytes of Women With and Without Obesity. Frontiers in Nutrition, 9. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.785281
  44. Zhang, H.-H., Han, X., Wang, M., Hu, Q., Li, S., Wang, M., Hu, J. (2019). The Association between Genomic DNA Methylation and Diabetic Peripheral Neuropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research, 2019, 1–9. https://doi.org/10.1155/2019/2494057
  45. Wang, X., Yang, W., Zhu, Y., Zhang, S., Jiang, M., Hu, J., Zhang, H.-H. (2022). Genomic DNA Methylation in Diabetic Chronic Complications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Frontiers in Endocrinology, 13. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.896511
  46. Hafez, S. M., Abou-Youssef, Hazem. E.-S., Awad, M. A.-K., Kamel, S. A., Youssef, R. N., Elshiekh, S. M. et al. (2021). Insulin-like growth factor binding protein 1 DNA methylation in type 2 diabetes. Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 22 (1). https://doi.org/10.1186/s43042-021-00153-0
  47. Willmer, T., Johnson, R., Louw, J., Pheiffer, C. (2018). Blood-Based DNA Methylation Biomarkers for Type 2 Diabetes: Potential for Clinical Applications. Frontiers in Endocrinology, 9. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00744
  48. Cheng, Y., Gadd, D. A., Gieger, C., Monterrubio-Gómez, K., Zhang, Y., Berta, I. et al. (2023). Development and validation of DNA methylation scores in two European cohorts augment 10-year risk prediction of type 2 diabetes. Nature Aging, 3 (4), 450–458. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00391-4
  49. Ahmed, N. (2005). Advanced glycation endproducts – role in pathology of diabetic complications. Diabetes Research and Clinical Practice, 67 (1), 3–21. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2004.09.004
  50. Bulahan, G., Lavilla, C. (2025). Zinc-Cysteine Coupling Demonstrates Potent In Vitro Antioxidant Activity and Preserves Cell Viability Under Glucolipotoxicity-Induced Oxidative Stress. International Journal of Scientific Engineering and Science, 9 (5), 182–185. Available at: https://ijses.com/wp-content/uploads/2025/05/78-IJSES-V9N5.pdf
Фармакологічна оцінка та потенціальна епігенетична модуляція цинк-цистеїнового комплексу для терапії цукрового діабету 2 типу

##submission.downloads##

Опубліковано

2025-08-30

Як цитувати

Bulahan, G. O., Basalo, O. B., Iwamoto, H., Degamon, A. L., Lavilla Jr., J. V., Lebosada, R. G. R., & Lavilla Jr., C. A. (2025). Фармакологічна оцінка та потенціальна епігенетична модуляція цинк-цистеїнового комплексу для терапії цукрового діабету 2 типу. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (4 (56), 65–77. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.338156

Номер

№ 4 (56) (2025)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2025 Godzelle Ogoc Bulahan, Orlie B. Basalo, Hajime Iwamoto, Aaron L. Degamon, James V. Lavilla Jr., Richemae Grace R. Lebosada, Charlie A. Lavilla Jr.

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.