Синтез домішок орнідазолу та вивчення їх профілю в субстанції та інфузійному розчині
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2018.123387Ключові слова:
домішки орнідазолу, синтез, орнідазол-діол, орнідазол-епоксид, профіль домішок, субстанція орнідазолу, інфузійний розчин орнідазолу, фармакопейні стандартні зразки, Державна Фармакопея УкраїниАнотація
Фармакопейні стандартні зразки (ФСЗ) забезпечують порівнянність результатів випробувань препаратів-генериків. ФСЗ домішок орнідазолу не описані в фармакопеях. Тому введення ФСЗ Державної Фармакопеї України (ФСЗ ДФУ) домішок орнідазолу є актуальним завданням, невід'ємною частиною якого є синтез та характеризація домішок орнідазолу.
Мета: Синтезувати домішки орнідазолу як кандидат-матеріалу для атестації ФСЗ ДФУ та вивчити їх профілі в субстанції та інфузійному розчині орнідазолу.
Методи: Традиційні методи органічного синтезу, 1Н ЯМР-спектроскопія, абсорбційна ІЧ-спектрофотометрія, капілярний метод визначення температури плавлення, рідинна хроматографія із спектрофотометричним детектором.
Результати: Синтезовано орнідазол-діол та орнідазол-епоксид й підтверджено їх структури за допомогою 1Н ЯМР- та ІЧ-спектрів. Вивчено їх хроматографічні профілі в субстанції та розроблюваному лікарському засобі орнідазолу для інфузій. Виявлено проблему з визначенням орнідазол-діолу за методикою виробника й запропоновано її корекцію. Чистота синтезованих сполук становила близько 99.5 %. Вміст орнідазол-епоксиду у субстанції перевищував 0.1 %, а орнідазол-діолу – був незначним. Вміст орнідазол-епоксиду у лікарському засобі з часом знижувався до нуля, а орнідазол-діолу – значно збільшувався (до приблизно 3 %).
Висновки: Розроблено методики економічного синтезу орнідазол-епоксиду та орнідазол-діолу. Синтезовано домішки та вивчено їх профілі у субстанції та розроблюваному лікарському засобі орнідазолу для інфузій. Встановлено, що орнідазол-епоксид та орнідазол-діол є наявними в субстанції та лікарському засобі на рівні, що потребує їх ідентифікації та кількісного визначення. Запропоновані методики синтезу забезпечують одержання орнідазол-діолу та орнідазол-епоксиду високої якості, що дозволяє використовувати їх як матеріал для атестації як ФСЗ ДФУПосилання
- Kovalenko, V. N. (2016). Kompendium 2016 – lekarstvennyie preparatyi. Kyiv: MORION, 2416.
- Bobrytska, L. O., Nazarova, O. S., Verbova, Yu. M. (2012). Rozrobka ta validatsiia metodyky kilkisnoho vyznachennia tabletok z Ornidazolom. Upravlinnia pravlinnia, ekonomika konomika ta zabezpechennia zabezpechennia yakosti v farmatsii, 3 (23), 9–14.
- Hizarciolu, Y. S., Zeynep, A. Y., Ozyazici, M. (2004). Bioavailability File: Ornidazole. FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences, 29 (3), 133–144.
- Breccia, A., Cavalleri, B., Adams, G. E. (Eds.) (1982). Nitroimidazoles: Chemistry, Pharmacology, and Clinical Application. New York: Plenum Press, 209. doi: 10.1007/978-1-4684-4151-2
- Soares, M. F. de L. R., Soares-Sobrinho, J. L., da Silva, K. E. R., Alves, L. D. S., Lopes, P. Q., Correia, L. P. et. al. (2011). Thermal characterization of antimicrobial drug ornidazole and its compatibility in a solid pharmaceutical product. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 104 (1), 307–313. doi: 10.1007/s10973-010-1185-y
- Leontiev, D. A., Volovyk, N. V., Gryzodoub, A. I. (2013). Sistema farmakopeinyh standartnyh obrazcov Gosudarstvennoi Farmakopei Ukrainy: koncepciya sozdaniya i tekushchee sostoyanie. Farmacevticheskii zhurnal (Uzbekistan), 2, 29–37.
- European Pharmacopoeia (2017). Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines. Available at: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-9th-edition
- The United States Pharmacopoeia. USP 41–NF 36. Rockville: The United States Pharmacopeial Convention. Available at: http://www.uspnf.com
- British Pharmacopoeia (2017). Available at: https://www.pharmacopoeia.com/BP2017
- Wang, Y., Zhang, C., Tao, X. (2013). Pat. 20130202698 A1 US. L-ornidazole formulations and their applications in treatment of parasitic infections. No. US 13/831,706; declareted: 15.03.2013; published: 08.08.2013. Available at: www.google.com/patents/US20130202698
- ICH Harmonized Tripartite Guideline: Q3A (R2) Impurities in New Substances (2006). The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 15.
- CH Harmonized Tripartite Guideline: Q3B (R2) Impurities in New Drug Products. (2006). The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 14.
- Belousova, O. V., Belousov, E. A., Kubrak, N. G. (2017). Analiz potrebleniya protivoparazitarnyih lekarstvennyih preparatov v aptechnyih organizatsiyah. Nauchnyiy rezultat. Meditsina i farmatsiya, 3 (2), 20–26.
- TLC Pharmaceutical Standards Ltd. Available at: http://tlcstandards.com
- Chemical book. Available at: http://www.chemicalbook.com
- Young standarts. Available at: http://yongstandards.com
- LGC Standards. Available at: https://www.lgcstandards.com
- The Indian Pharmacopoeia (2014). Ghaziabad: The Indian Pharmacopoeal Commission, 2385–2387.
- Bakshi, M., Singh, B., Singh, A., Singh, S. (2001). The ICH guidance in practice: stress degradation studies on ornidazole and development of a validated stability-indicating assay. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 26 (5-6), 891–897. doi: 10.1016/s0731-7085(01)00475-7
- Salo, J. K., Yli‐Kauhaluoma, J., Salomies, H. (2003). On the hydrolytic behavior of tinidazole, metronidazole, and ornidazole. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92 (4), 739–746. doi: 10.1002/jps.10349
- He, J., Zhu, P., Zheng, G. (2012). Characterization of major impurity in ornidazole and sodium chloride injection. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 32 (10), 1822–1825.
- Ping, H. (2013). Pat. 102552127 B CN. Ornidazole injection. No. CN 201210021254; declareted: 31.01.2012; published: 11.12.2013. Available at: https://www.google.com/patents/CN102552127B?cl=en
- Leontyev, D. A., Volovyk, N. V., Bevz, O. V., Denysenko, N. V., Gudz, N. I., Gella, I. M. (2017). Vyvchennya mozhlyvosti farmakopeinoyi standartyzaciyi produktiv degradaciyi Ornidazolu. Upravlinnya yakistyu v farmaciyi. Kharkiv: Vydavnytstvo NFAU, 102–103.
- Skupin, R., Cooper, T. G., Frohlich, R., Prigge, J., Haufe, G. (1997). Lipase-catalyzed resolution of both enantiomers of Ornidazole and some analogues. Tetrahedron: Asymmetry, 8 (14), 2453–2464. doi: 10.1016/s0957-4166(97)00260-7
- Hoffer, M., Grunberg, E. (1974). Synthesis and antiprotozoal activity of 1-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-substituted nitroimidazoles. Journal of Medicinal Chemistry, 17 (9), 1019–1020. doi: 10.1021/jm00255a026
- Suwinski, J., Rajka, A., Watras, J., Widel, M. (1980). Nitroimidazole. Acta Poloniae Pharmaceutica, 37 (1), 59–67.
- Derzhavna Farmakopeya Ukrayiny. Vol. 1 (2015). Kharkiv: Derzhavne pidpryiemstvo «Ukrainskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zasobiv», 1128.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2018 Dmytro Leontiev, Olena Bevz, Natalia Volovyk, Ivan Gella, Victoria Georgiyants
![Creative Commons License](http://i.creativecommons.org/l/by/4.0/88x31.png)
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.