Формування дизайну досліджень щодо визначення показників якості потенційних АФІ, 1. уперше синтезовані речовини для первинного фармакологічного скринінгу

Автор(и)

  • Nataliia Bevz Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, м. Харків, Україна, 61002, Україна https://orcid.org/0000-0002-7259-8908
  • Volodymyr Mishchenko Інститут підвищення кваліфікації фахівців фармації Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, м. Харків, Україна, 61002, Україна https://orcid.org/0000-0003-1694-376X

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2019.182279

Ключові слова:

активний фармацевтичний інгредієнт, стандартизація, вимоги до якості, дизайн досліджень, методи аналізу

Анотація

Постійне зростання у світі лікарських засобів синтетичного походження обумовлює пошук, цілеспрямований синтез і фармакологічні дослідження нових біологічно активних речовин. Встановлення будови речовини і вивчення фізико-хімічних властивостей потребує використання низки методів і випробувань, які дозволяють отримати речовини з «фармакопейною якістю» вже на етапі синтезу потенційних АФІ. Зміна в подальшому умов синтезу, розчинників для кристалізації тощо може призвести до зміни профілю домішок та їх кількості, одержання інших поліморфних модифікацій, ізомерів тощо і внаслідок цього – до зміни фармакологічних властивостей. Для запобігання цьому вимоги до субстанцій, що передаються для фармакологічного скринінгу мають бути уніфікованими.

Мета. Метою роботи є узагальнення відомостей щодо методів встановлення структури і фізико-хімічних властивостей нових біологічно активних речовин, оцінка їх відповідності фармакопейним вимогам до якості і формулювання обов’язкових вимог до стандартизації уперше синтезованих речовин для їх передачі для проведення первинного фармакологічного скринінгу у вигляді структури первинного «сертифікату якості».

Матеріали і методи. Для виконання досліджень використано збір та аналіз даних, наведених у сучасній науковій літературі та документах регуляторних органів.

Результати. Визначені відповідність досліджень зі встановлення структури вперше синтезованих речовин фармакопейним показникам якості субстанцій, запропоновано структуру «сертифікату їх якості», виділено основні принципи забезпечення стабільних показників якості при синтезі АФІ.

Обговорення. Обґрунтовано обов’язкове визначення для вперше синтезованих речовин таких показників як температура плавлення, розчинність у розчинниках різної полярності (ліпофільності), елементний склад та/або молекулярна маса. З фізико-хімічних методів обов’язковими є УФ-, ІЧ-, і як мінімум ПМР-спектроскопія, для встановлення чистоти обов’язковим є використання хоча б одного з хроматографічних методів – ТШХ з використанням речовин-свідків, або ВЕРХ/МС (переважно, оскільки крім чистоти дозволяє оцінити кількісний вміст речовини та профіль домішок).

Висновки. Узагальнені підходи до особливостей встановлення будови і вивчення властивостей нової синтезованої речовини з передбачуваної біологічною активністю за допомогою фізичних, фізико-хімічних і хімічних методів. Уніфіковано методи встановлення будови БАР, які повністю характеризують структуру, надають інформацію щодо чистоти і кількісного вмісту сполуки на первинному етапі фармакологічних випробовувань. Виділено основні принципи забезпечення стабільних показників якості в синтезі потенційних АФІ

Біографії авторів

Nataliia Bevz, Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, м. Харків, Україна, 61002

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра фармацевтичної хімії

Volodymyr Mishchenko, Інститут підвищення кваліфікації фахівців фармації Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, м. Харків, Україна, 61002

Доцент

Кафедра якості, стандартизації та сертифікації ліків

Посилання

  1. Carey, J. S., Laffan, D.; Blacker, J., Williams, M. T. (Eds.) (2011). Active Pharmaceutical Ingredients: Structure and Impact on Synthesis. Pharmaceutical Process Development: Current Chemical and Engineering Challenges, 39–65. doi: http://doi.org/10.1039/9781849733076-00039
  2. Honda, T. (2012). Investigation of Innovative Synthesis of Biologically Active Compounds on the Basis of Newly Developed Reactions. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 60 (6), 687–705. doi: http://doi.org/10.1248/cpb.60.687
  3. Zhong, W.-Z., Zhou, S.-F. (2014). Molecular Science for Drug Development and Biomedicine. International Journal of Molecular Sciences, 15 (11), 20072–20078. doi: http://doi.org/10.3390/ijms151120072
  4. Paul, S. M., Mytelka, D. S., Dunwiddie, C. T., Persinger, C. C., Munos, B. H., Lindborg, S. R., Schacht, A. L. (2010). How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery, 9, 203–214. doi: http://doi.org/10.1038/nrd3078
  5. Zhou, S.-F., Zhong, W.-Z. (2017). Drug Design and Discovery: Principles and Applications. Molecules, 22 (2), 279. doi: http://doi.org/10.3390/molecules22020279
  6. Adams, C. P., Brantner, V. V. (2003). New Drug Development: Estimating entry from human clinical trials. Bureau of Economics Federal Trade Commission, 24.
  7. Elhassa, G. O., Alfarouk, K. O. (2015). Drug Development: Stages of Drug Development. Journal of Pharmacovigilance, 3 (3). doi: http://doi.org/10.4172/2329-6887.1000e141
  8. The Pharmaceutical Industry in Figures (2019). Key Data. Available at: https://www.efpia.eu/media/412931/the-pharmaceutical-industry-in-figures-2019.pdf
  9. Jackson, C. M., Esnouf, M. P., Winzor, D. J., Duewer, D. L. (2007). Defining and measuring biological activity: applying the principles of metrology. Accreditation and Quality Assurance, 12 (6), 283–294. doi: http://doi.org/10.1007/s00769-006-0254-1
  10. National Research Council (US) Committee on Challenges for the Chemical Sciences in the 21st Century. Beyond the Molecular Frontier: Challenges for Chemistry and Chemical Engineering (2003). Washington (DC): National Academies Press (US), 3, Synthesis and Manufacturing: Creating and Exploiting New Substances and New Transformations. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK207669/
  11. Taylor, D. (2015). The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development. Pharmaceuticals in the Environment, 1–33.
  12. Directive 75/318/EEC Chemistry of Active Substances. 1987. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/chemistry-active-substances-superseded-document_en.pdf
  13. Rama Rao, N., Mani Kiran, S. S., Prasanthi, N. L. (2010). Pharmaceutical Impurities: An Overview. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research, 44 (3), 301–310.
  14. Cok, I., Emerce, E. (2012). Overview of impurities in pharmaceuticals: Toxicological aspects. Asian Chemistry Letters, 16 (1), 87–97.
  15. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Q3A (R2) Impurities in New Substances (2006). The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 15.
  16. Galloway, W. R. J. D., Isidro-Llobet, A., Spring, D. R. (2010). Diversity-oriented synthesis as a tool for the discovery of novel biologically active small molecules. Nature Communications, 1 (1). doi: http://doi.org/10.1038/ncomms1081
  17. Chandrawanshi, H., Pilaniya, U., Manchandani, P., Jain, P., Singh, N., Pilaniya, K. (2010). Recent trends in the impurity profile of pharmaceuticals. Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, 1 (3), 302–310. doi: http://doi.org/10.4103/0110-5558.72422
  18. Kelce, W. R., Castle, K. E., Ndikum-Moffor, F. M., Patton, L. M. (2017). Drug substance and drug product impurities, now what? MOJ Toxicology, 3 (1), 9–13. doi: http://doi.org/10.15406/mojt.2017.03.00043
  19. McDonald, K., Ho, K. (2012). ICH Q11: development and manufacture of drug substances–chemical and biotechnological/biological entities. Generics and Biosimilars Initiative Journal, 1 (3-4), 142–144. doi: http://doi.org/10.5639/gabij.2012.0103-4.025
  20. Derzhavna Farmakopeia Ukrainy. T. 1 (2015). Kharkiv: Derzhavne pidpryiemstvo «Ukrainskyi naukovyi farmakopeinyi tsentr yakosti likarskykh zasobiv», 1128.
  21. The European Pharmacopoeia (2018). European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare of the Council of Europe. Vol. 6. Strasbourg. Available at: http://online6.edqm.eu/ep900/
  22. The United States Pharmacopoeia, 41–NF 36 (2018). The United States Pharmacopeial Convention. Rockville. Available at: https://www.usp.org/
  23. EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev. 1. Guideline on process validation for finished products – information and data to be provided in regulatory submissions (2014). Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-process-validation-revision-1_en.pdf
  24. Liapunov, M., Bezuhla, O., Soloviov, O. et. at. (2012). Standartyzatsiia farmatsevtychnoi produktsii. Kharkiv: Morion, 728.
  25. Vetiutneva, N. O., Ubohov, S. H., Pylypchuk, L. B., Fedorova, L. O., Todorova, V. I., Budnikova, T. M. et. at. (2014). Suchasnyi stan ta tendentsii rozvytku normatyvno-pravovoho rehuliuvannia u sferi zabezpechennia yakosti likarskykh zasobiv. Farmatsevtychnyi zhurnal, 3, 66–74.
  26. Ghislieri, D., Gilmore, K., Seeberge, P. H. (2015). Chemical Assembly Systems: Layered Control for Divergent, Continuous, Multistep Syntheses of Active Pharmaceutical Ingredients. Angewandte International Edition Chemie, 54 (2), 678–682. doi: http://doi.org/10.1002/anie.201409765
  27. Ukrainets, I., Burian, A., Baumer, V., Shishkina, S., Sidorenko, L., Tugaibei, I. et. al. (2018). Synthesis, Crystal Structure, and Biological Activity of Ethyl 4-Methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylate Polymorphic Forms. Scientia Pharmaceutica, 86 (2), 21. doi: http://doi.org/10.3390/scipharm86020021
  28. Ukrainets, I., Hamza, G., Burian, A., Voloshchuk, N., Malchenko, O., Shishkina, S. et. al. (2018). Molecular Conformations and Biological Activity of N-Hetaryl(aryl)alkyl-4-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides. Scientia Pharmaceutica, 86 (4), 50. doi: http://doi.org/10.3390/scipharm86040050
  29. Yamano, A. (2013). Special Feature: Pharmaceutical Analysis (2). Drug discovery by single crystal X-ray structure analysis. Rigaku Journal, 29 (2), 4–7.
  30. Marion, D. (2013). An Introduction to Biological NMR Spectroscopy. Molecular & Cellular Proteomics, 12 (11), 3006–3025. doi: http://doi.org/10.1074/mcp.o113.030239
  31. Pellecchia, M., Sem, D. S., Wüthrich, K. (2002). Nmr in drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 1 (3), 211–219. doi: http://doi.org/10.1038/nrd748
  32. Berger, S., Braun, S. (Eds.) (2004). 200 and More NMR Experiments: A Practical Course. Weinheim, 838.
  33. Shirazi, Z., Kargosha, K. (2015). Determination of Water Content of Crystalline Pharmaceutical Solids under Different Percentages of Relative Humidity. Pharmaceutical Sciences, 21 (3), 127–135. doi: http://doi.org/10.15171/ps.2015.27
  34. Holm, R., Elder, D. P. (2016). Analytical advances in pharmaceutical impurity profiling. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 87, 118–135. doi: http://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.12.007
  35. Sneddon, J., Masuram, S., Richert, J. C. (2007). Gas Chromatography‐Mass Spectrometry‐Basic Principles, Instrumentation and Selected Applications for Detection of Organic Compounds. Analytical Letters, 40 (6), 1003–1012. doi: http://doi.org/10.1080/00032710701300648
  36. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials (2007). Vol. 2. Second updated edition. Geneva: World Health Organization. Good manufacturing practices and inspection, 46.
  37. Vogt, F. G., Kord, A. S. (2011). Development of Quality-By-Design Analytical Methods. Journal of Pharmaceutical Sciences, 100 (3), 797–812. doi: http://doi.org/10.1002/jps.22325

##submission.downloads##

Опубліковано

2019-10-31

Як цитувати

Bevz, N., & Mishchenko, V. (2019). Формування дизайну досліджень щодо визначення показників якості потенційних АФІ, 1. уперше синтезовані речовини для первинного фармакологічного скринінгу. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (5 (21), 18–26. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2019.182279

Номер

№ 5 (21) (2019)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2019 Nataliia Bevz, Volodymyr Mishchenko

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.