Розробка лікарських засобів на основі природних кардіостероїдів
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2020.201107Ключові слова:
кардіостероїди, карденолід, драг-дизайн, альдиміни, віртуальний скринінг, біс-карденоліди, серцеві глікозидиАнотація
Мета. В статті описано роботи щодо проектування структури, прогнозування біологічної активності і хімічного перетворення природних кардіостероїдів для отримання перспективних лікарських препаратів із заданими властивостями.
Матеріали та методи. Запропоновано ефективний модифікований метод синтезу альдімінів карденолідів, заснований на взаємодії природних карденолідів з органічними амінами. Виявлено аномальні фізико-хімічні властивості біс-кетоімінів, що полягають в стійкості їх до гідролізу і підвищеної полярності при їх хроматографії.
Результати. Виявлено, що вирішальну роль у кардіоактивності відіграють електростатичні поля, які повинні бути розташовані у вигляді «сендвічу» - у α-площині – позитивний заряд, у β-площині негативний. Наявність негативного поля при С3 обов'язкова і активність вище, якщо це негативне поле подовжується і далі (цукрова компонента обумовленої конфігурації, що не порушує зарядів α- та β-площин). Показано, чому молярна активність карденолід-глікозидів вища, ніж їх аглікони, тобто, цукрова компонента вносить свій вклад в активність завдяки електронним полям, а не тільки за рахунок зміни гідрофільно-ліпофільних властивостей речовини.
Висновки. Сформульовано гіпотезу існування явища неінгібуючого зв’язування з Na+,К+-АТФазою, при якому, речовина діє як антидот по відношенню до кардіостероїдів.
Детально проаналізовано той порівняно винятковий випадок, коли одночасно утворюються два види ізомерів – конформаційні (конформери) і геометричні при синтезі альдимінів карденолідів
Посилання
- Makarevych, I. F., Kovhanko, N. V., Chekman, I. S. et. al. (2009). Kardiotonichni steroidy. Kharkiv: Oryhinal, 688.
- Gubin, Y. I., Makarevich, I. F. (2010). bis-Cardenolides. Chemistry of Natural Compounds, 46 (5), 756–759. doi: http://doi.org/10.1007/s10600-010-9733-z
- Makarevich, I. F., Gubin, Y. I., Megges, R. (2005). Aldimines of Cardenolides and Cardenolide-Glycosides. Chemistry of Natural Compounds, 41 (3), 332–335. doi: http://doi.org/10.1007/s10600-005-0142-7
- Makarevich, I. F., Gubin, Y. I., Megges, R. (2005). Ketoimines of Cardenolides. Chemistry of Natural Compounds, 41 (1), 52–55. doi: http://doi.org/10.1007/s10600-005-0073-3
- Sarma, K., Roychoudhury, S., Bora, S., Dehury, B., Parida, P., Das, S. et. al. (2017). Molecular Modeling and Dynamics Simulation Analysis of KATNAL1 for Identification of Novel Inhibitor of Sperm Maturation. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 20 (1), 82–92. doi: http://doi.org/10.2174/1386207320666170116120104
- Shinozaki, H., Imaizumi, M., Tajima, M. (1983). A convenient conversion of aldoximes to nitriles under phase-transfer conditions. Chemistry Letters, 12 (6), 929–932. doi: http://doi.org/10.1246/cl.1983.929
- Makarevich, I. F., Georgievsky, V. P. (1991). New natural and Transformed cardenolides and prospects for their practical use. UNESCO Regional Seminar on Chemistry of Bioactive Natural Products. Shanghai, 1–4.
- Makarevich, I. F., Maslennikov, A. I., Pavlii, A. I., Kulagina, V. S., Ol’khovik, D. V., Kislichenko, S. G., Chernyaev, Y. A. (1987). Thermal transformations of cardiac glycosides and aglycons. Chemistry of Natural Compounds, 23 (3), 388–389. doi: http://doi.org/10.1007/bf00600862
- Makarevych, I. F., Kemertelidze, Ye. P., Kislichenko, S. H. et. al. (1975). Kardenolidy i bufadiienolidy. Tbilisi: Metsniereba, 227.
- Koh, C. H., Wu, J., Chung, Y. Y., Liu, Z., Zhang, R.-R., Chong, K. et. al. (2017). Identification of Na+/K+-ATPase inhibition-independent proarrhythmic ionic mechanisms of cardiac glycosides. Scientific Reports, 7 (1). doi: http://doi.org/10.1038/s41598-017-02496-4
- Akimova, O. A., Kapilevich, L. V., Orlov, S. N., Lopina, O. D. (2016). Identification of proteins whose interaction with Na+,K+-ATPase is triggered by ouabain. Biochemistry, 81 (9), 1013–1022. doi: http://doi.org/10.1134/s0006297916090108
- Fіzer, L., Fіzer, M. (1971). Reagenti dlya organіchnogo sintezu. Vol. 4. Moscow: «Mir», 180.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2020 Iurii Gubin, Olena Romelashvili, Tatiana Zborovska
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
