Теоретичне обґрунтування цілеспрямованого пошуку потенційних нейротропних препаратів
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2020.210042Ключові слова:
похідні 1-бензил-4-піролідин-2-ону, віртуальний скринінг, ноотропна активність, молекулярний докінгАнотація
Цілеспрямований пошук потенційних лікарських засобів нейротропної дії передбачає вибір базового «фармакофору», який доцільно проводити за принципом «від досягнутого» серед класів хімічних сполук, де вже виявлено активні фармацевтичні субстанції з високою спрямованою дією. Тому перспективним для раціонального дизайну біологічно активних сполук ноотропної дії є ядро піролідину – що є базовим фрагментом ноотропів групи рацетамів. Поєднання його з іншими гетероциклічними фрагментами, зокрема 1,2,4-тріазольним циклом, дозволяє для цих «гібридних» молекул очікувати перманентної зміни величин фармакологічних ефектів. Створення віртуальної бібліотеки сполук, 3D-фармакофорний скринінг та молекулярний докінг є перспективним шляхом оптимізації цілеспрямованого пошуку речових із заданою фармакологічною активністю.
Мета. Оптимізувати цілеспрямований пошук нових сполук ноотропної дії.
Матеріали і методи. Генерація бази для віртуального скринінгу проводилась за допомогою програми Marvin Sketch 20.5. Для рецепторно-орієнтованого гнучкого докінгу використовували пакет програм Autodock 4.2.
Результати. Об’єктом дослідження обрано нові похідні 1-бензил-4-піролідин-2-ону. За результатами проведеного 3D-фармакофорного скринінгу та молекулярного докінгу до ноотропних мішеней сполук віртуальної бази були обчислені скорингові функції. Детальний аналіз геометричного розташування в активних сайтах ноотропних рецепторів (PDB ID: 5UOW, 5CXV, 6PV7) «сполук-хітів», дозволив сформулювати гіпотези щодо можливих шляхів взаємодії «гібридних» сполук з біомішенями.
Активність перспективних молекул відносно досліджуваних рецепторів може бути реалізована шляхом утворення між ними комплексів, стійкість яких забезпечується переважно за рахунок енергетично сприятливого геометричного розташування лігандів в активному центрі цих акцепторів, утворення між ними водневих зв’язків, міжмолекулярних електростатичних та донорно-акцепторних взаємодій.
Висновки. Запропонована структурна модифікація піролідинового циклу шляхом об’єднання з 1,2,4-тріазольним скафолдом, що містить замісники різної електронної природи. За допомогою 3D-фармакофорного скринінгу проаналізована віртуальна база похідних 1-бензил-4-піролідин-2-ону з метою пошуку серед них нових молекул ноотропної дії. Докінговими дослідженнями виявлено перспективну групу похідних 1-бензил-4-(4-R-5-сульфаніліден-4,5-дігідро-1H-1,2,4-тріазол-3-іл)пірролідин-2-ону, що мають афінітет до ноотропних біомішеней і перспективні для подальших синтетичних та фармакологічних досліджень
Посилання
- Vyas, S., Kothari, S. L., Kachhwaha, S. (2019). Nootropic medicinal plants: Therapeutic alternatives for Alzheimer’s disease. Journal of Herbal Medicine, 17-18, 100291. doi: https://doi.org/10.1016/j.hermed.2019.100291
- Greely, H., Sahakian, B., Harris, J., Kessler, R. C., Gazzaniga, M., Campbell, P., Farah, M. J. (2008). Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature, 456 (7223), 702–705. doi: https://doi.org/10.1038/456702a
- Saiz Garcia, H., Montes Reula, L., Portilla Fernandez, A., Pereira Sanchez, V., Olmo Lopez, N., Mancha Heredero, E. et. al. (2017). Nootropics: Emergents drugs associated with new clinical challenges. European Psychiatry, 41 (S1), s877–s878. doi: https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2017.01.1769
- Grön, G., Kirstein, M., Thielscher, A., Riepe, M. W., Spitzer, M. (2005). Cholinergic enhancement of episodic memory in healthy young adults. Psychopharmacology, 182 (1), 170–179. doi: https://doi.org/10.1007/s00213-005-0043-2
- Levin, E. D., Sledge, D., Roach, S., Petro, A., Donerly, S., Linney, E. (2011). Persistent behavioral impairment caused by embryonic methylphenidate exposure in zebrafish. Neurotoxicology and Teratology, 33 (6), 668–673. doi: https://doi.org/10.1016/j.ntt.2011.06.004
- Normann, C., Berger, M. (2008). Neuroenhancement: status quo and perspectives. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 258 (S5), 110–114. doi: https://doi.org/10.1007/s00406-008-5022-2
- Chesnut, R. M., Temkin, N., Carney, N., Dikmen, S., Pridgeon, J., Barber, J. et. al. (2012). Traumatic Brain Injury in Latin America. Neurosurgery, 71 (6), 1055–1063. doi: https://doi.org/10.1227/neu.0b013e31827276b7
- Savelieva, O. V., Shumova, H. S., Vladymyrova, I. M. (2015). Analysis of pharmaceutical market of nootropic drugs in Ukraine. ScienceRise, 11 (4 (16)), 30–36. doi: https://doi.org/10.15587/2313-8416.2015.54873
- Kotvitska, A. A., Lobova, I. O. (2013). Assessment of the epidemiological situation of cerebral vascular diseases among the population of Ukraine and ways of its improvement. Upravlinnia, ekonomika ta zabezpechennia yakosti v farmatsyi, 2, 74–80. Available at: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Uezyaf_2013_2_14
- Al Nukari Abdulkarim (2019). Teoretychne ta eksperymentalne obgruntuvannia stvorennia nazalnoi miakoi likarskoi formy z vazopresynom dlia nootropnoi terapiyi. Zaporizhzhia, 24.
- Yamashita, S., Mase, N., Takabe, K. (2008). Chemoenzymatic total synthesis and determination of the absolute configuration of (S)-nebracetam. Tetrahedron: Asymmetry, 19 (18), 2115–2118. doi: https://doi.org/10.1016/j.tetasy.2008.09.004
- Scapecchi, S., Martelli, C., Ghelardini, C., Guandalini, L., Martini, E., Gualtieri, F. (2003). 2-Pyrrolidinone moiety is not critical for the cognition-enhancing activity of piracetam-like drugs. Il Farmaco, 58 (9), 715–722. doi: https://doi.org/10.1016/s0014-827x(03)00111-3
- Winblad, B. (2006). Piracetam: A Review of Pharmacological Properties and Clinical Uses. CNS Drug Reviews, 11 (2), 169–182. doi: https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2005.tb00268.x
- Winnicka, K., Tomasiak, M., Bielawska, A. (2005). Piracetam - an old drug with novel properties? Acta Pol Pharm - Drug Res., 62 (5), 405–409.
- Genton, P., Van Vleymen, B. (2000). Piracetam and levetiracetam: close structural similarities but different pharmacological and clinical profiles. Epileptic Disorders, 2 (2), 99–105.
- Nakamura, K., Kurasawa, M., Shirane, M. (2000). Impulsivity and AMPA receptors: aniracetam ameliorates impulsive behavior induced by a blockade of AMPA receptors in rats. Brain Research, 862 (1-2), 266–269. doi: https://doi.org/10.1016/s0006-8993(00)02160-0
- Shorvon, S. (2001). Pyrrolidone derivatives. The Lancet, 358 (9296), 1885–1892. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06890-8
- Khomenko, D. M., Doroshchuk, R. O., Raspertova, I. V., García López, J., López Ortiz, F., Shova, S. et. al. (2019). Cascade reactions for constructing heterocycles containing a pyrimidino-pyrazino-pyrimidine core using 1,2,4-triazole scaffolds. Tetrahedron Letters, 60 (39), 151089. doi: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2019.151089
- Yeye, E. O., Kanwal, Mohammed Khan, K., Chigurupati, S., Wadood, A., Ur Rehman, A. et. al. (2020). Syntheses, in vitro α-amylase and α-glucosidase dual inhibitory activities of 4-amino-1,2,4-triazole derivatives their molecular docking and kinetic studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 28 (11), 115467. doi: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115467
- Shahzad, S. A., Yar, M., Khan, Z. A., Shahzadi, L., Naqvi, S. A. R., Mahmood, A. et. al. (2019). Identification of 1,2,4-triazoles as new thymidine phosphorylase inhibitors: Future anti-tumor drugs. Bioorganic Chemistry, 85, 209–220. doi: https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.01.005
- Lü, W., Du, J., Goehring, A., Gouaux, E. (2017). Cryo-EM structures of the triheteromeric NMDA receptor and its allosteric modulation. Science, 355 (6331), eaal3729. doi: https://doi.org/10.1126/science.aal3729
- Severina, H. I., Georgiyants, V. A., Kovalenko, S. M., Avdeeva, N. V., Yarcev, A. I., Prohoda, S. N. (2020). Molecular docking studies of N-substituted 4-methoxy-6-oxo-1-aryl-pyridazine-3-carboxamide derivatives as potential modulators of glutamate receptors. Research Results in Pharmacology, 6 (1), 69–82. doi: https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.6.52026
- Gharpure, A., Teng, J., Zhuang, Y., Noviello, C. M., Walsh, R. M., Cabuco, R. et. al. (2019). Agonist Selectivity and Ion Permeation in the α3β4 Ganglionic Nicotinic Receptor. Neuron, 104 (3), 501–511.e6. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.07.030
- Sun, B., Feng, D., Li, X., Kobilka, T. S., Kobilka, B. K. (2016). Structure of the human M1 muscarinic acetylcholine receptor bound to antagonist Tiotropium. doi: https://doi.org/10.2210/pdb5cxv/pdb
- Winblad, B. (2006). Piracetam: A Review of Pharmacological Properties and Clinical Uses. CNS Drug Reviews, 11 (2), 169–182. doi: https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2005.tb00268.x
- Vaglenova, J., Pandiella, N., Wijayawardhane, N., Vaithianathan, T., Birru, S., Breese, C. et. al. (2007). Aniracetam Reversed Learning and Memory Deficits Following Prenatal Ethanol Exposure by Modulating Functions of Synaptic AMPA Receptors. Neuropsychopharmacology, 33 (5), 1071–1083. doi: https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301496
- Ahmed, A. H., Oswald, R. E. (2010). Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors. Journal of Medicinal Chemistry, 53 (5), 2197–2203. doi: https://doi.org/10.1021/jm901905j
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2020 Anton Semenets, Marharyta Suleiman, Victoriya Georgiyants, Sergiy Kovalenko, Natalia Kobzar, Lina Grinevich, Mikhail Pokrovskii, Mikhail Korokin, Vladislav Soldatov, Vera Bunyatyan, Lina Perekhoda
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
