Синтез та оцінка протисудомної активності нових 1-бензилзаміщенних похідних n-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(2,4-діоксо-1н-хіназолін-3-іл)ацетаміду

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2022.253554

Ключові слова:

синтез, хіназолін, бензил, докінг, ГАМК, протисудомна активність

Анотація

Мета. Синтез 1-бензилзаміщених похідних N-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(2,4-діоксо-1Н)-хіназолін-3-іл)ацетаміду, визначення афінітету до ГАМКергічних біомішеней з наступним дослідженням протисудомної активності на PTZ-моделі судом у мишей.

Матеріали та методи. У роботі використовували стандартні методи органічного синтезу, структура синтезованих сполук доведено елементним аналізом, 1H та 13С ЯМР-спектроскопією, LC/MS, склад елементним аналізом, індивідуальність – ТШХ та хромато-мас-спектрометрією. Молекулярний докінг здійснено AutoDockTools-1.5.6 та AutoDock Vina. Протисудомну активність вивчено на пентилентетразоловій моделі судом у мишей.

Результати. Цільові N-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(1-(R-бензил)-2,4-диоксо-хіназолін-3-іл)ацетаміди одержано алкілуванням N-[(2,4-дихлорфеніл)метил]-2-(2,4-диоксо-1H-хіназолін-3-іл)ацетаміду відповідними 1-хлорометилбензенами у середовищі диметилформаміду в присутності надлишку калій карбонату при температурі 70–80 ˚С. Прогнозування активності 1-бензилпохідних на пентилентетразоловій моделі судом в in vivo експерименті здійснено за результатами докінгових досліджень – розрахунку афінності до активних сайтів ГАМКА рецептора та ензиму ГАМКАТ, а також аналізу конформаційного розміщення в них. Досліджувані ліганди поступалися за показником енергії зв’язування препаратам порівняння: позитивним алостеричним модуляторам ГАМКА рецептора – бензамідину та діазепаму, та інгібітору ГАМКАТ – вігабатрину. Синтезовані речовини не продемонстрували протисудомної активності: лише 2 сполуки виявили тенденція до прояву активності за критерієм інтегрального захисного показника – зменшення летальності на 17 % порівняно з контролем та подовжуючи час до загибелі тварин. Співставлення з попередніми результатами активності перспективного антиконвульсанта N-[(2,4-дихлорфеніл)метил]-2-(2,4-диоксо-1H-хіназолін-3-іл)ацетаміду дозволило довести фармакофорну роль циклічного амідного фрагменту в прояві протисудомної активності.

Висновки. Здійснено синтез та доведено будову не описаних в літературі N-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(1-(R-бензил)-2,4-диоксо-хіназолін-3-іл)ацетамідів. На пентилентетразоловій моделі судом у мишей досліджувані сполуки на жаль не виявили протисудомої активності. Однак, одержані результати дозволили встановити ключову роль циклічного NHCO фрагменту на протисудомну активність. Визначено позитивну кореляцію між результатами in vivo досліджень та in silico розрахунків – модель пентилентетразолових судом та докінг в активні сайти PAMs ГАМКА рецептору та інгібітора ензиму ГАМКАТ, що дозволяє рекомендувати представлену методологію докінгу інструмент як для раціоналізації та оптимізації скринінгу на вказаній моделі

Біографії авторів

Вассим Мохамад Ель Кайал, Національний фармацевтичний університет

Аспірант

Кафедра фармацевтичної хімії

Ганна Іванівна Северіна, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, доцент

Кафедра фармацевтичної хімії

Вадим Володимирович Цивунін, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, асистент

Кафедра фармакології та фармакотерапії

Сергій Вікторович Залевський, Національний фармацевтичний університет

Аспірант

Кафедра фармакології та фармакотерапії

Сергій Юрійович Штриголь, Національний фармацевтичний університет

Доктор медичних наук, професор

Кафедра фармакології та фармакотерапії

Сергій Віталійович Власов, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Ольга Сергіївна Головченко, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра фармацевтичної хімії

Сергій Миколайович Коваленко, Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Доктор хімічних наук, професор

Кафедра органічної хімії

Вікторія Акопівна Георгіянц, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедрa фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Devinsky, O., Vezzani, A., O’Brien, T. J., Jette, N., Scheffer, I. E., de Curtis, M., Perucca, P. (2018). Epilepsy. Nature Reviews Disease Primers, 4 (1). doi: http://doi.org/10.1038/nrdp.2018.24
  2. Janmohamed, M., Brodie, M. J., Kwan, P. (2020). Pharmacoresistance – Epidemiology, mechanisms, and impact on epilepsy treatment. Neuropharmacology, 168. doi: http://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107790
  3. Löscher, W., Klein, P. (2021). The Pharmacology and Clinical Efficacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond. CNS Drugs, 35 (9), 935–963. doi: http://doi.org/10.1007/s40263-021-00827-8
  4. Keezer, M. R., Sisodiya, S. M., Sander, J. W. (2016). Comorbidities of epilepsy: current concepts and future perspectives. The Lancet Neurology, 15 (1), 106–115. doi: http://doi.org/10.1016/s1474-4422(15)00225-2
  5. Yuen, A. W. C., Keezer, M. R., Sander, J. W. (2018). Epilepsy is a neurological and a systemic disorder. Epilepsy & Behavior, 78, 57–61. doi: http://doi.org/10.1016/j.yebeh.2017.10.010
  6. Vossler, D. G., Weingarten, M., Gidal, B. E. (2018). Summary of Antiepileptic Drugs Available in the United States of America: working toward a world without epilepsy. Epilepsy Currents, 18 (4), 1–26. doi: http://doi.org/10.5698/1535-7597.18.4s1.1
  7. Gaitatzis, A., Sander, J. W. (2013). The Long-Term Safety of Antiepileptic Drugs. CNS Drugs, 27 (6), 435–455. doi: http://doi.org/10.1007/s40263-013-0063-0
  8. Chen, B., Choi, H., Hirsch, L. J., Katz, A., Legge, A., Buchsbaum, R., Detyniecki, K. (2017). Psychiatric and behavioral side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy & Behavior, 76, 24–31. doi: http://doi.org/10.1016/j.yebeh.2017.08.039
  9. Gesche, J., Christensen, J., Hjalgrim, H., Rubboli, G., Beier, C. P. (2020). Epidemiology and outcome of idiopathic generalized epilepsy in adults. European Journal of Neurology, 27 (4), 676–684. doi: http://doi.org/10.1111/ene.14142
  10. Łukawski, K., Czuczwar, S. J. (2021). Understanding mechanisms of drug resistance in epilepsy and strategies for overcoming it. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 17 (9), 1075–1090. doi: http://doi.org/10.1080/17425255.2021.1959912
  11. Khan, H. N., Kulsoom, S., Rashid, H. (2012). Ligand based pharmacophore model development for the identification of novel antiepileptic compound. Epilepsy Research, 98 (1), 62–71. doi: http://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2011.08.016
  12. McCarthy, G., Myers, B., Siegfried, N. (2005). Treatment for Methaqualone dependence in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2. doi: http://doi.org/10.1002/14651858.cd004146.pub2
  13. Ibrahim, M.-K., El-Adl, K., Al-Karmalawy, A. A. (2015). Design, synthesis, molecular docking and anticonvulsant evaluation of novel 6-iodo-2-phenyl-3-substituted-quinazolin-4(3H)-ones. Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University, 53 (2), 101–116. doi: http://doi.org/10.1016/j.bfopcu.2015.05.001
  14. Abuelizz, H. A., Dib, R. E., Marzouk, M., Anouar, E.-H., A. Maklad, Y., N. Attia, H., Al-Salahi, R. (2017). Molecular Docking and Anticonvulsant Activity of Newly Synthesized Quinazoline Derivatives. Molecules, 22 (7), 1094. doi: http://doi.org/10.3390/molecules22071094
  15. El Kayal, W. M., Shtrygol, S. Y., Zalevskyi, S. V., Shark, A. abu, Tsyvunin, V. V., Kovalenko, S. M. et. al. (2019). Synthesis, in vivo and in silico anticonvulsant activity studies of new derivatives of 2-(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetamide. European Journal of Medicinal Chemistry, 180, 134–142. doi: http://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.085
  16. Jain, D., Singh, A., Patel, V., Veerasamy, R., Aggarwal, N., Rajak, H. (2017). Drug Design Strategies for the Discovery of Novel Anticonvulsants Concerned with Four Site Binding Pharmacophoric Model Studies. Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 17 (1), 30–50. doi: http://doi.org/10.2174/1871524916666160411143941
  17. Tasso, S. M., Bruno-Blanch, L. E., Moon, S. C., Estiú, G. L. (2000). Pharmacophore searching and QSAR analysis in the design of anticonvulsant drugs. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 504 (1-3), 229–240. doi: http://doi.org/10.1016/s0166-1280(00)00364-x
  18. Severina, H. I., Skupa, O. O., Voloshchuk, N. I., Georgiyants, V. A. (2020). Synthesis, docking study, and pharmacological evaluation of S-acetamide derivatives of 4,6-dimethyl-2-thiopyrimidine as anticonvulsant agents. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 10 (7), 1–8. doi: http://doi.org/10.7324/japs.2020.10701
  19. Al-Salem, H. S. A., Hegazy, G. H., El-Taher, K. E. H., El-Messery, S. M., Al-Obaid, A. M., El-Subbagh, H. I. (2015). Synthesis, anticonvulsant activity and molecular modeling study of some new hydrazinecarbothioamide, benzenesulfonohydrazide, and phenacylacetohydrazide analogues of 4(3H)-quinazolinone. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25 (7), 1490–1499. doi: http://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.02.025
  20. Zayed, M., Ihmaid, S., Ahmed, H., El-Adl, K., Asiri, A., Omar, A. (2017). Synthesis, Modelling, and Anticonvulsant Studies of New Quinazolines Showing Three Highly Active Compounds with Low Toxicity and High Affinity to the GABA-A Receptor. Molecules, 22 (2), 188. doi: http://doi.org/10.3390/molecules22020188
  21. Matias, M., Campos, G., Silvestre, S., Falcão, A., Alves, G. (2017). Early preclinical evaluation of dihydropyrimidin(thi)ones as potential anticonvulsant drug candidates. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 102, 264–274. doi: http://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.03.014
  22. Severina, Н., Skupa, O., Khairulin, A., Voloshchuk, N., Georgiyants, V. (2019). Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-thioxo-2, 3-dihydropyrimidin-4(1H)-one acetamides. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 9 (2), 12–19. doi: http://doi.org/10.7324/japs.2019.90202
  23. Kehne, J. H., Klein, B. D., Raeissi, S., Sharma, S. (2017). The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP). Neurochemical Research, 42 (7), 1894–1903. doi: http://doi.org/10.1007/s11064-017-2275-z
  24. Morris, G. M., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M. F., Belew, R. K., Goodsell, D. S., Olson, A. J. (2009). AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal of Computational Chemistry, 30 (16), 2785–2791. doi: http://doi.org/10.1002/jcc.21256
  25. Protein Data Bank. Available at: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do Last accessed: 04.06.2021
  26. Trott, O., Olson, A. J. (2009). AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31 (2), 455–461. doi: http://doi.org/10.1002/jcc.21334
  27. Vogel, H. G.; Vogel, H. G. (Ed.) (2008). Chapter E: Psychotropic and neurotropic activity. Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Berlin: Springer-Verla, 565–876. doi: http://doi.org/10.1007/978-3-540-70995-4_6
  28. Hock, F.J. (2016). Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Cham: Springer International Publishing, 4314. doi: http://doi.org/10.1007/978-3-319-05392-9
  29. Severina, H., Skupa, O. O., Voloshchuk, N. I., Suleiman, M. M., Georgiyants, V. A. (2019). Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-((2-oxo-2-arylethyl)thio)pyrimidin-4(3 H)-one derivatives and products of their cyclization. Pharmacia, 66 (3), 141–146. doi: http://doi.org/10.3897/pharmacia.66.e38137
  30. Miller, P. S., Aricescu, A. R. (2014). Crystal structure of a human GABAA receptor. Nature, 512 (7514), 270–275. doi: http://doi.org/10.1038/nature13293
  31. Masiulis, S., Desai, R., Uchański, T., Serna Martin, I., Laverty, D., Karia, D. et. al. (2019). GABAA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology. Nature, 565 (7740), 454–459. doi: http://doi.org/10.1038/s41586-018-0832-5
  32. Storici, P., Capitani, G., De Biase, D., Moser, M., John, R. A., Jansonius, J. N., Schirmer, T. (1999). Crystal Structure of GABA-Aminotransferase, a Target for Antiepileptic Drug Therapy. Biochemistry, 38 (27), 8628–8634. doi: http://doi.org/10.1021/bi990478j
  33. Bialer, M., White, H. S. (2010). Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 9 (1), 68–82. doi: http://doi.org/10.1038/nrd2997
  34. Egorova, E. V., Dmitrenko, D. V., Usoltseva, A. A., Iptyshev, A. M., Shnayder, N. A., Nasyrova, R. F. (2020). Modeling of chronic epilepsy in animals through chemical methods. Bulletin of Siberian Medicine, 18 (4), 185–196. doi: http://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196
  35. Lipinski, C. A. (2016). Rule of five in 2015 and beyond: Target and ligand structural limitations, ligand chemistry structure and drug discovery project decisions. Advanced Drug Delivery Reviews, 101, 34–41. doi: http://doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.029
  36. Löscher, W. (2017). Animal Models of Seizures and Epilepsy: Past, Present, and Future Role for the Discovery of Antiseizure Drugs. Neurochemical Research, 42 (7), 1873–1888. doi: http://doi.org/10.1007/s11064-017-2222-z

##submission.downloads##

Опубліковано

2022-02-28

Як цитувати

Мохамад Ель Кайал, В., Северіна, Г. І., Цивунін, В. В., Залевський, С. В., Штриголь, С. Ю., Власов, С. В., Головченко, О. С., Коваленко, С. М., & Георгіянц, В. А. (2022). Синтез та оцінка протисудомної активності нових 1-бензилзаміщенних похідних n-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(2,4-діоксо-1н-хіназолін-3-іл)ацетаміду. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (1(35), 58–69. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2022.253554

Номер

№ 1(35) (2022)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2022 Wassim El Kayal, Hanna Severina, Vadim Tsyvunin, Sergiy Zalevskyi, Sergiy Shtrygol’, Sergiy Vlasov, Olga Golovchenko, Sergiy Kovalenko, Victoriya Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.