Розширені дослідження фізико-хімічних властивостей та параметрів токсичності піперазиній 2-((5-(фуран-2-ІЛ)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ІЛ)ТІО)ацетат
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2022.255848Ключові слова:
похідні 1,2,4-триазолу, структура, остра та підгостра токсичність, рентгеноструктурний аналізАнотація
Досягнення сучасної вітчизняної фармації наочно доводять перспективність пошуку біологічно активних молекул серед похідних 1,2,4-триазолу. Метою нашої роботи було спрогнозувати найбезпечнішу сполуку, вибрати її та однозначно довести структуру нової перспективної молекули, дослідити деякі параметри її токсичності.
Матеріали і методи. Рентгеноструктурний аналіз проведено в лабораторії Інституту монокристалів НАН України (м. Харків). Комп'ютерні методи були використані для побудови моделей «структура-токсичність» та прогнозування LD50 з використанням вже створених моделей GUSAR, TEST. Ступінь токсичності (DL50) та орієнтовні дози для підгострого експерименту визначали шляхом вивчення гострої токсичності досліджуваної речовини та розчину для ін’єкцій на його основі. Визначення параметрів гострої токсичності шляхом внутрішньошлункового введення проводили на білих щурах віком 3-4 місяці, маса тіла 200-220 г.
Результати. Завдяки дослідженню токсичності похідних 1,2,4-триазолу неекспериментальними методами з використанням моделей GUSAR та TEST виявлено, що досліджувані сполуки можна віднести до малотоксичних речовин.
Сполука являє собою органічну сіль, яка існує в кристалі у вигляді сольвату з однією молекулою метанолу і двома молекулами води. При вивченні будови кристала було виявлено, що кристал знаходиться в пінакоїдній триклінній сингонії.
За результатами досліджень було встановлено, що після одноразового внутрішньошлункового введення сполуки в дозах 1000, 3000 і 5000 мг/кг всі тварини залишалися живими протягом 14 днів. В основі біологічної дії хімічних сполук лежить порушення ряду біохімічних процесів. Встановлено, що досліджувані константи крові на фоні вживання новосинтезованої речовини зазнали деяких змін.
Висновки. За оцінкою токсичності препарату «ВПК-434» при внутрішньошлунковому введенні лабораторним щурам встановлено, що відповідно до СОУ 85.2-37-736:2011 досліджувана речовина відноситься до IV класу токсичності (малотоксичність). ). Встановлено, що середня смертельна доза DL50 досліджуваної речовини при внутрішньом’язовому введенні щурам становить 1666,66 мг/кг маси тіла. Досліджено деякі порушення в системі кровотворення (збільшення кількості лейкоцитів, у тому числі еозинофілів), функції печінки та нирок (підвищення активності трансаміназ, зниження концентрації загального білка, сечовини та креатиніну в сироватці крові) та зміни мінерального обміну експериментальних групи тварин, на тлі прийому 10 багаторазових доз досліджуваного препарату, було короткочасним, і про відновлення функціонального стану організму щурів можна було говорити вже через 4-5 днів після відміни препарату в їх тіло
Посилання
- Zazharskyia, V., Parchenko, M., Parchenko, V., Davydenko, P., Kulishenko, O., Zazharsk, N. (2020). Physicochemical properties of new s-derivatives of 5- (5-bromofuran-2-yl) -4-methyl-1,2,4-triazol-3-thiols. Voprosy Khimii i Khimicheskoi Tekhnologii, 6, 50–58. doi: http://doi.org/10.32434/0321-4095-2020-133-6-50-58
- Karpun, E. O., Parchenko, V. V. (2020). Synthesis, physicochemical properties and antigypoxic activity of some S-derivatives of 4-alkyl-5-(((3-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio)methyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol. Farmatsevtychnyi Zhurnal, 6, 56–64. doi: http://doi.org/10.32352/0367-3057.6.20.06
- Griffin, B. R., Faubel, S., Edelstein, C. L. (2019). Biomarkers of Drug-Induced Kidney Toxicity. Therapeutic Drug Monitoring, 41 (2), 213–226. doi: http://doi.org/10.1097/ftd.0000000000000589
- Linciano, P., Gianquinto, E., Montanari, M., Maso, L., Bellio, P., Cebrián-Sastre, E. et. al. (2020). 4-Amino-1,2,4-triazole-3-thione as a Promising Scaffold for the Inhibition of Serine and Metallo-β-Lactamases. Pharmaceuticals, 13 (3), 52. doi: http://doi.org/10.3390/ph13030052
- Bigdan, O. A., Parchenko, V. V., Kyrychko, B. P. (2020). Test of antimicrobial activity of morpholine 2- (5- (3-fluorophenyl) -4-amino-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetate (BKP-115) by experimental model of pancreatitis in rats. Ukrainian Journal of Ecology, 10 (3), 201–207.
- Yu, X.-Y., Xiao, W.-J., Chen, J.-R. (2019). Synthesis of Trisubstituted 1,2,4-Triazoles from Azlactones and Aryldiazonium Salts by a Cycloaddition/Decarboxylation Cascade. European Journal of Organic Chemistry, 2019 (41), 6994–6998. doi: http://doi.org/10.1002/ejoc.201901467
- Huang, T., Jiang, H., Zhao, Y., He, J., Cheng, H., Martyniuk, C. J. (2022). A comprehensive review of 1,2,4-triazole fungicide toxicity in zebrafish (Danio rerio): A mitochondrial and metabolic perspective. Science of The Total Environment, 809, 151177. doi: http://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2021.151177
- Govorka, J., Maklakova, L. P., Mitukh, J. et. al. (1988). Helminths of wild ungulates of Eastern Europe. Moscow: Nauka, 208.
- Ten Doesschate, S. J., Pomroy, W. E., Tapia-Escárate, D., Scott, I., Wilson, P. R. (2017). Establishment rate of cattle gastrointestinal nematodes in farmed red deer (Cervus elaphus). Veterinary Parasitology, 243, 105–108. doi: http://doi.org/10.1016/j.vetpar.2017.06.016
- Hora, F. S., Genchi, C., Ferrari, N., Morariu, S., Mederle, N., Dărăbuș, G. (2017). Frequency of gastrointestinal and pulmonary helminth infections in wild deer from western Romania. Veterinary Parasitology: Regional Studies and Reports, 8, 75–77. doi: http://doi.org/10.1016/j.vprsr.2016.12.009
- Kosenko, M. V., Malik, О. H., Kotsyumbas, I. Ya., Paterega, I. P., Chura, D. O. (1997). Toxicological control of new means of animal protection. Kyiv, 34.
- Sheldrick, G. M. (2007). A short history ofSHELX. Acta Crystallographica Section A Foundations of Crystallography, 64 (1), 112–122. doi: http://doi.org/10.1107/s0108767307043930
- Kotsyumbas, I. et. al. (Eds.) (2006). Preclinical studies of veterinary drugs. Lviv: Triada Plus, 360.
- Burgi, H.-B., Dunitz, J. D. (1994). Structure correlation. Vol. 2. VCH. Weinheim, 741–784.
- Zefirov, N. S., Palyulin, V. A., Dashevskaya, E. E. (1990). Stereochemical studies. XXXIV. Quantitative description of ring puckering via torsional angles. The case of six-membered rings. Journal of Physical Organic Chemistry, 3 (3), 147–158. doi: http://doi.org/10.1002/poc.610030304
- Zefirov, Iu. V. (1997). Sokrashchennye mezhmolekuliarnye kontakty i spetcificheskie vzaimodeistviia v molekuliarnykh kristallakh. Kristallografiia, 42 (5), 936–958.
- Prozorovsky, V. B. (2007). Statistical processing of results of pharmacological researches. Psychopharmacology and biological narcology, 7 (3-4), 2090–2120.
- Stefanov, O. V. (2001). Preclinical studies of medicinal drugs. Kyiv: Avicenna, 528.
- Qiao, K., Fu, W., Jiang, Y., Chen, L., Li, S., Ye, Q., Gui, W. (2020). QSAR models for the acute toxicity of 1,2,4-triazole fungicides to zebrafish (Danio rerio) embryos. Environmental Pollution, 265, 114837. doi: http://doi.org/10.1016/j.envpol.2020.114837
- Jabli, D., Milad, R., Abderrabba, M., Efrit, M. L. (2019). Synthesis, Antibacterial Activity and DFT Calculation of Naphtopyrano, Furo and Pyrazolo [3,2,e] [1,2,4]Triazolo-[1,5-c]Pyrimidine Derivatives. Chemistry Africa, 2 (4), 597–613. doi: http://doi.org/10.1007/s42250-019-00081-y
- Zazharskyi, V., Parchenko, M., Parchenko, V., Davydenko, P., Kulishenko, O., Zazharska, N. (2020). Physicochemical properties of new S-derivatives of 5-(5-bromofuran-2-yl)-4-methyl-1,2,4-triazol-3-thiols. Voprosy Khimii i Khimicheskoi Tekhnologii, 6, 50–58. doi: http://doi.org/10.32434/0321-4095-2020-133-6-50-58
- Kaproń, B., Czarnomysy, R., Wysokiński, M., Andrys, R., Musilek, K., Angeli, A. et. al. (2020). 1,2,4-Triazole-based anticonvulsant agents with additional ROS scavenging activity are effective in a model of pharmacoresistant epilepsy. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 35 (1), 993–1002. doi: http://doi.org/10.1080/14756366.2020.1748026
- Wu, H., Sun, Q., Sun, Y., Zhou, Y., Wang, J., Hou, C. et. al. (2019). Co-metabolic enhancement of 1H-1,2,4-triazole biodegradation through nitrification. Bioresource Technology, 271, 236–243. doi: http://doi.org/10.1016/j.biortech.2018.09.112
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2022 Yuriy Karpenko, Yuliia Hunchak, Bohdan Gutyj, Alla Hunchak, Maryna Parchenko, Volodymyr Parchenko
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
