Інгібітори SGLT-2 як потенційні антиконвульсанти: емпагліфлозин, але не дапагліфлозин, чинить виразний ефект і потенціює дію вальпроату натрію за пентилентетразолових судом

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2022.266065

Ключові слова:

протиепілептичні препарати, ад’ювантні засоби, інгібітори SGLT-2, хемоіндуковані судоми, миші

Анотація

На шляху пошуку ефективних ад’ювантних препаратів для лікування епілепсії привертають увагу протидіабетичні засоби – інгібітори натрій-глюкозного контранспортера-2, який експресується не лише в нирках, а й у головному мозку. З попередніх досліджень відомо, що дапагліфлозин покращує електроенцефалографічні показники щурів із моделлю пентилентетразолових судом. Потребує з’ясування антиконвульсантний потенціал інших препаратів цієї групи.

Метою дослідження була порівняльна оцінка впливу емпагліфлозину та дапагліфлозину per se і в комбінації з вальпроатом натрію на перебіг пентилентетразолових судом, а також на м’язовий тонус і координацію рухів у мишей.

Матеріали та методи. Досліди виконано на 42 білих рандомбредних мишах масою 24-28 г. Емпагліфлозин (20 мг/кг) і дапагліфлозин (50 мг/кг) вводили внутрішньошлунково протягом 3 днів. В аналогічному режимі вводили класичний антиконвульсант вальпроат натрію (150 мг/кг) per se і в комбінації із зазначеними препаратами. На другий день через 30 хв після введення досліджуваних препаратів визначали їхній вплив на м’язовий тонус і координацію рухів у тесті стрижня, що обертається. На третій день через 30 хв після останнього введення препаратів досліджували їхній вплив на перебіг судом, які моделювали пентилентетразолом (80 мг/кг підшкірно).

Результати. Вперше встановлено виразний протисудомний ефект емпагліфлозину як за ізольованого використання (достовірне збільшення латентного періоду судом і зменшення летальності на 43 %), так і особливо в комбінації з вальпроатом натріют (достовірне збільшення латентного періоду, зменшення кількості та тяжкості судом і зниження летальності на 83 %), а також відсутність міорелаксантного ефекту в обох випадках. У дапагліфлозину не виявлено ані власних антиконвульсивних властивостей, ані впливу на дію вальпроату натрію, проте цей препарат викликав міорелаксацію, особливо за комбінації з вальпроатом натрію.

Висновки. Результати дають підставу для висновку, що емпагліфлозин, на відміну від дапагліфлозину, має високий потенціал як ад’ювантний лікарський засіб у лікуванні епілепсії, оскільки він підвищує ефективність класичного протисудомного препарату вальпроату натрію без побічної міорелаксантної дії

Спонсор дослідження

  • No. 0120U102460 "Rationale for improving the treatment of multidrug-resistant epilepsy through the combined use of classic anticonvulsants with other medicines" (2020/2022), which is performed at the expense of the State Budget of Ukraine.

Біографії авторів

Вадим Володимирович Цивунін, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, асистент

Кафедра фармакології та фармакотерапії

Сергій Юрійович Штриголь, Національний фармацевтичний університет

Доктор медичних наук, професор

Кафедра фармакології та фармакотерапії

Ігнат Олександрович Гаврилов, Національний фармацевтичний університет

Аспірант

Кафедра фармакології та фармакотерапії

Діана Вячеславівна Штриголь, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна

Кандидат медичних наук, доцент

Кафедра неврології, психіатрії, наркології та медичної психології

Медичний факультет

Посилання

  1. Scheffer, I. E., Berkovic, S., Capovilla, G., Connolly, M. B., French, J., Guilhoto, L. et. al. (2017). ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 58 (4), 512–521. doi: https://doi.org/10.1111/epi.13709
  2. Abramovici, S., Bagić, A. (2016). Epidemiology of epilepsy. Handbook of clinical neurology, 138, 159–171. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802973-2.00010-0
  3. Kalilani, L., Sun, X., Pelgrims, B., Noack-Rink, M., Villanueva, V. (2018). The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia, 59 (12), 2179–2193. doi: https://doi.org/10.1111/epi.14596
  4. Copeland, L., Meek, A., Kerr, M., Robling, M., Hood, K., McNamara, R. (2017). Measurement of side effects of anti-epileptic drugs (AEDs) in adults with intellectual disability: A systematic review. Seizure, 51, 61–73. doi: https://doi.org/10.1016/j.seizure.2017.07.013
  5. Radu, B. M., Epureanu, F. B., Radu, M., Fabene, P. F., Bertini, G. (2017). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in clinical and experimental epilepsy. Epilepsy Research, 131, 15–27. doi: https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2017.02.003
  6. Dhir, A. (2018). An update of cyclooxygenase (COX)-inhibitors in epilepsy disorders. Expert Opinion on Investigational Drugs, 28 (2), 191–205. doi: https://doi.org/10.1080/13543784.2019.1557147
  7. Zaccara, G., Lattanzi, S. (2019). Comorbidity between epilepsy and cardiac arrhythmias: Implication for treatment. Epilepsy & Behavior, 97, 304–312. doi: https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.05.038
  8. Borowicz-Reutt, K. K. (2022). Effects of Antiarrhythmic Drugs on Antiepileptic Drug Action –A Critical Review of Experimental Findings. International Journal of Molecular Sciences, 23 (5), 2891. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23052891
  9. Sawicka, K. M., Wawryniuk, A., Zwolak, A., Daniluk, J., Szpringer, M., Florek-Luszczki, M. et. al. (2017). Influence of Ivabradine on the Anticonvulsant Action of Four Classical Antiepileptic Drugs Against Maximal Electroshock-Induced Seizures in Mice. Neurochemical Research, 42 (4), 1038–1043. doi: https://doi.org/10.1007/s11064-016-2136-1
  10. Togha, M., Akhondzadeh, S., Motamedi, M., Ahmadi, B., Razeghi, S. (2007). Allopurinol as Adjunctive Therapy in Intractable Epilepsy: A Double-blind and Placebo-controlled Trial. Archives of Medical Research, 38 (3), 313–316. doi: https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2006.10.010
  11. Quintana-Pájaro, L. D. J., Ramos-Villegas, Y., Cortecero-Sabalza, E., Joaquim, A. F., Agrawal, A., Narvaez-Rojas, A. R., Moscote-Salazar, L. R. (2018). The Effect of Statins in Epilepsy: A Systematic Review. Journal of Neurosciences in Rural Practice, 9 (4), 478–486. doi: https://doi.org/10.4103/jnrp.jnrp_110_18
  12. Scicchitano, F., Constanti, A., Citraro, R., Sarro, G., Russo, E. (2015). Statins and epilepsy: preclinical studies, clinical trials and statin-anticonvulsant drug interactions. Current Drug Targets, 16 (7), 747–756. doi: https://doi.org/10.2174/1389450116666150330114850
  13. Tawfik, K. M., Moustafa, Y. M., El-Azab, M. F. (2018). Neuroprotective mechanisms of sildenafil and selenium in PTZ-kindling model: Implications in epilepsy. European Journal of Pharmacology, 833, 131–144. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.05.035
  14. Aygun, H., Bilginoglu, A. (2019). Effect of tadalafil and nitric oxide agonist sodium nitroprusside on penicillin-induced epileptiform activity. Neurological Research, 42 (1), 39–46. doi: https://doi.org/10.1080/01616412.2019.1703166
  15. Tsyvunin, V., Shtrygol’, S., Shtrygol’, D. (2020). Digoxin enhances the effect of antiepileptic drugs with different mechanism of action in the pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Epilepsy Research, 167, 106465. doi: https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2020.106465
  16. Tsyvunin, V., Shtrygol’, S., Shtrygol', D., Mishchenko, M., Kapelka, I. Taran, A. (2021). Digoxin potentiates the anticonvulsant effect of carbamazepine and lamotrigine against experimental seizures in mice. Thai Journal of Pharmaceutical Sciences, 45 (3), 165–171.
  17. Tsyvunin, V., Shtrygol’, S., Havrylov, I., Shtrygol’, D. (2021). Low-dose digoxin enhances the anticonvulsive potential of carbamazepine and lamotrigine in chemo-induced seizures with different neurochemical mechanisms. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 6 (34), 58–65. doi: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2021.249375
  18. Tsyvunin, V., Shtrygol, S., Mishchenko, M., Shtrygol, D. (2022). Digoxin at sub-cardiotonic dose modulates the anticonvulsive potential of valproate, levetiracetam and topiramate in experimental primary generalized seizures. Česká a Slovenská Farmacie, 71 (2), 76–86. doi: https://doi.org/10.5817/csf2022-2-76
  19. Tentolouris, A., Vlachakis, P., Tzeravini, E., Eleftheriadou, I., Tentolouris, N. (2019). SGLT2 Inhibitors: A Review of Their Antidiabetic and Cardioprotective Effects. International Journal of Environmental Research and Public Health, 16 (16), 2965. doi: https://doi.org/10.3390/ijerph16162965
  20. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M., Fitchett, D., Bluhmki, E., Hantel, S. et. al. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 373 (22), 2117–2128. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1504720
  21. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K. W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N. et. al. (2017). Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 377 (7), 644–657. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1611925
  22. Yu, A. S., Hirayama, B. A., Timbol, G., Liu, J., Diez-Sampedro, A., Kepe, V. et. al. (2013). Regional distribution of SGLT activity in rat brain in vivo. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 304 (3), C240–C247. doi: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00317.2012
  23. Wright, E. M., Loo, D. D. F., Hirayama, B. A. (2011). Biology of Human Sodium Glucose Transporters. Physiological Reviews, 91 (2), 733–794. doi: https://doi.org/10.1152/physrev.00055.2009
  24. Melo, I. S., Santos, Y. M. O., Costa, M. A., Pacheco, A. L. D., Silva, N. K. G. T., Cardoso-Sousa, L. et. al. (2016). Inhibition of sodium glucose cotransporters following status epilepticus induced by intrahippocampal pilocarpine affects neurodegeneration process in hippocampus. Epilepsy & Behavior, 61, 258–268. doi: https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.05.026
  25. Erdogan, M. A., Yusuf, D., Christy, J., Solmaz, V., Erdogan, A., Taskiran, E., Erbas, O. (2018). Highly selective SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces seizure activity in pentylenetetrazol-induced murine model of epilepsy. BMC Neurology, 18 (1). doi: https://doi.org/10.1186/s12883-018-1086-4
  26. Blunck, J. R., Newman, J. W., Fields, R. K., Croom, J. E. (2018). Therapeutic augmentation of ketogenic diet with a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor in a super-refractory status epilepticus patient. Epilepsy & Behavior Case Reports, 10, 61–64. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebcr.2018.05.002
  27. Bodenant, M., Moreau, C., Sejourné, C., Auvin, S., Delval, A., Cuisset, J. M. et. al. (2008). Interest of the ketogenic diet in a refractory status epilepticus in adults. Revue neurologique, 164 (2), 194–199. doi: https://doi.org/10.1016/j.neurol.2007.08.009
  28. Ogawa, W., Sakaguchi, K. (2015). Euglycemic diabetic ketoacidosis induced by SGLT2 inhibitors: possible mechanism and contributing factors. Journal of Diabetes Investigation, 7 (2), 135–138. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12401
  29. Lidster, K., Jefferys, J. G., Blümcke, I., Crunelli, V., Flecknell, P., Frenguelli, B. G. et. al. (2016). Opportunities for improving animal welfare in rodent models of epilepsy and seizures. Journal of Neuroscience Methods, 260, 2–25. doi: https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2015.09.007
  30. Deacon, R. M. J. (2013). Measuring Motor Coordination in Mice. Journal of Visualized Experiments, 75. doi: https://doi.org/10.3791/2609
  31. Hock, F. J. (Ed.) (2016). Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Springer International Publishing, 4314. doi: http://doi.org/10.1007/978-3-319-05392-9
  32. Glantc, S. (1999). Mediko-biologicheskaia statistika. Moscow: Praktika, 459.
  33. Nambu, H., Takada, S., Fukushima, A., Matsumoto, J., Kakutani, N., Maekawa, S. et. al. (2020). Empagliflozin restores lowered exercise endurance capacity via the activation of skeletal muscle fatty acid oxidation in a murine model of heart failure. European Journal of Pharmacology, 866, 172810. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172810
  34. Arab, H. H., Safar, M. M., Shahin, N. N. (2021). Targeting ROS-Dependent AKT/GSK-3β/NF-κB and DJ-1/Nrf2 Pathways by Dapagliflozin Attenuates Neuronal Injury and Motor Dysfunction in Rotenone-Induced Parkinson’s Disease Rat Model. ACS Chemical Neuroscience, 12 (4), 689–703. doi: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00722
  35. Yun, C., Xuefeng, W. (2013). Association Between Seizures and Diabetes Mellitus: A Comprehensive Review of Literature. Current Diabetes Reviews, 9 (4), 350–354. doi: https://doi.org/10.2174/15733998113099990060
  36. Meidenbauer, J. J., Roberts, M. F. (2014). Reduced glucose utilization underlies seizure protection with dietary therapy in epileptic EL mice. Epilepsy & Behavior, 39, 48–54. doi: https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2014.08.007
  37. Rovet, J. F., Ehrlich, R. M. (1999). The effect of hypoglycemic seizures on cognitive function in children with diabetes: A 7-year prospective study. The Journal of Pediatrics, 134 (4), 503–506. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(99)70211-8
SGLT-2 inhibitors as potential anticonvulsants: empagliflozin, but not dapagliflozin, renders a pronounced effect and potentiates the sodium valproate activity in pentylenetetrazole-induced seizures

##submission.downloads##

Опубліковано

2022-10-31

Як цитувати

Цивунін, В. В., Штриголь, С. Ю., Гаврилов, І. О., Штриголь, Д. В., & Реус, А. В. (2022). Інгібітори SGLT-2 як потенційні антиконвульсанти: емпагліфлозин, але не дапагліфлозин, чинить виразний ефект і потенціює дію вальпроату натрію за пентилентетразолових судом. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (5 (39), 83–90. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2022.266065

Номер

№ 5 (39) (2022)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2022 Vadim Tsyvunin, Sergiy Shtrygol’, Ihnat Havrylov, Diana Shtrygol’, Artur Reus

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.