Одержання субстанції еноксапарину натрію, еквівалентної оригінальним Clexane® та Lovenox®. Підбір технологічних параметрів ключової стадії синтезу

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.277735

Ключові слова:

еноксапарин, низькомолекулярний гепарин, технологічні параметри, композиційний аналіз, HSQC, ексклюзійна хроматографія, відновлені та невідновлені залишки

Анотація

Мета: проведення ключової стадії синтезу для отримання субстанції, еквівалентної до оригінаних препаратів Clexane® та Lovenox® шляхом визначення критичних з огляду формування молекули технологічних параметрів синтезу та вивчення кореляції між структурними характеристиками зразків Еноксапарину та експериментальними умовами технологічного процесу.

Матеріали та методи: зразки субстанції Еноксапарин натрію були синтезовані згідно з методикою, описаною в патенті, а також з варіацією обраних критичних технологічних параметрів. Отримані зразки Еноксапарину натрію були проаналізовані згідно фармакопейних вимог, а також за нефармакопейними методами, такими як двомірна ЯМР спектроскопія та ексклюзійна хроматографія для детальної структурної характеризації молекули.

Результати: проведено визначення та варіацію критичних з огляду на формування молекули технологічних параметрів, таких як температура, кількість лугу для реакції деполімеризації та час витримки реакційнї маси. Напрацьовано зразки Еноксапарину натрію згідно обраних параметрів та проведено деталізований аналіз структури отриманих зразків з наступним порівнянням з оригінальними Clexane® та Lovenox®. Встановлено, що при збільшенні температури реакційної маси, кількості лугу та часу витримки окремо та в комбінації, збільшується ступінь деполімеризації, що робить композиційний склад молекули незбалансованим у порівнянні з оригінальними препаратами Clexane® та Lovenox®.

Висновки: В результаті проведених експериментів здійснено оцінку та визначено технологічні параметри синтезу зразку Еноксапарину натрію, що дозволяють отримувати субстанцію, співставну з оригінатором за хімічною структурою (співвідношення луг/безиловий естер гепарину 0,06; температура – 57 °C, час витримки реакційної суміші – 1,5 години)

Спонсор дослідження

  • JSC Farmak

Біографії авторів

Юлія Василівна Бовсуновська, АТ Фармак; Національний фармацевтичний університет

Інженер-технолог біоорганічного синтезу

Аспірант

Кафедрa фармацевтичної хімії

Віталій Володимирович Рудюк, АТ Фармак

Начальник лабораторії

Лабораторія синтезу АФІ

Володимир Анатолійович Міщенко, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра фармацевтичних технологій та забезпечення якості ліків

Інститут підвищення кваліфікація спеціалістів фармації

Вікторія Акопівна Георгіянц, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедра фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Taylor, A., Martinez-Quinones, P., Huang, E., Robinson, T., White, C. Q. (2022). Effective use of weight-based enoxaparin for deep vein thrombosis chemoprophylaxis in patients with traumatic brain injury. The American Journal of Surgery, 223 (1), 146–150. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2021.07.030
  2. Billett, H. H., Reyes-Gil, M., Szymanski, J., Ikemura, K., Stahl, L. R., Lo, Y. et al. (2020). Anticoagulation in COVID-19: Effect of Enoxaparin, Heparin, and Apixaban on Mortality. Thrombosis and Haemostasis, 120 (12), 1691–1699. doi: https://doi.org/10.1055/s-0040-1720978
  3. Drago, F., Gozzo, L., Li, L., Stella, A., Cosmi, B. (2020). Use of Enoxaparin to Counteract COVID-19 Infection and Reduce Thromboembolic Venous Complications: A Review of the Current Evidence. Frontiers in Pharmacology, 11. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.579886
  4. Casu, B. (2005). Structure and Active Domains of Heparin. Chemistry and Biology of Heparin and Heparan Sulfate, 1–28. doi: https://doi.org/10.1016/b978-008044859-6/50002-2
  5. Alekseeva, A., Elli, S., Cosentino, C., Torri, G., Naggi, A. (2014). Susceptibility of enoxaparin reducing end amino sugars to periodate oxidation. Carbohydrate Research, 400, 33–43. doi: https://doi.org/10.1016/j.carres.2014.08.016
  6. Mourier, P. A. J., Agut, C., Souaifi-Amara, H., Herman, F., Viskov, C. (2015). Analytical and statistical comparability of generic enoxaparins from the US market with the originator product. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 115, 431–442. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2015.07.038
  7. Weitz, J. I. (1997). Low-Molecular-Weight Heparins. New England Journal of Medicine, 337 (10), 688–698. doi: https://doi.org/10.1056/nejm199709043371007
  8. Langeslay, D. J., Beecher, C. N., Dinges, M. M., Larive, C. K. (2013). Glycosaminoglycan Structural Characterization. EMagRes. doi: https://doi.org/10.1002/9780470034590.emrstm1316
  9. Wang, T., Liu, L., Voglmeir, J. (2020). Chemoenzymatic synthesis of ultralow and low-molecular weight heparins. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Proteins and Proteomics, 1868 (2), 140301. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2019.140301
  10. Mourier, P. A. J., Herman, F., Sizun, P., Viskov, C. (2016). Analytical comparison of a US generic enoxaparin with the originator product: The focus on comparative assessment of antithrombin-binding components. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 129, 542–550. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2016.07.033
  11. Iqbal, Z., Sadaf, S. (2022). Commercial Low Molecular Weight Heparins – Patent Ecosystem and Technology Paradigm for Quality Characterization. Journal of Pharmaceutical Innovation. doi: https://doi.org/10.1007/s12247-022-09665-7
  12. Information on Adverse Event Reports and Heparin. Available at: http://wayback.archive-it.org/7993/20161024045926/http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm112669.htm
  13. Shriver, Z., Sasisekharan, R. (2009). From crisis to opportunity: A perspective on the heparin crisis. Thrombosis and Haemostasis, 102 (11), 854–858. doi: https://doi.org/10.1160/th09-02-0083
  14. Guerrini, M., Beccati, D., Shriver, Z., Naggi, A., Viswanathan, K., Bisio, A. et al. (2008). Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nature Biotechnology, 26 (6), 669–675. doi: https://doi.org/10.1038/nbt1407
  15. Szajek, A. Y., Chess, E., Johansen, K., Gratzl, G., Gray, E., Keire, D. et al. (2016). The US regulatory and pharmacopeia response to the global heparin contamination crisis. Nature Biotechnology, 34 (6), 625–630. doi: https://doi.org/10.1038/nbt.3606
  16. Ye, H., Toby, T. K., Sommers, C. D., Ghasriani, H., Trehy, M. L., Ye, W. et al. (2013). Characterization of currently marketed heparin products: Key tests for LMWH quality assurance. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 85, 99–107. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2013.06.033
  17. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing lowmolecular-weight-heparins (2016). Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-non-clinical-clinical-development-similar-biological-medicinal-products-containing-low_en.pdf
  18. ImmunogenicityRelated Considerations for Low Molecular Weight Heparin (2016). Pharmaceutical Quality/CMC. Available at: https://www.fda.gov/files/drugs/published/Immunogenicity-Related-Considerations-for-Low-Molecular-Weight-Heparin-Guidance-for-Industry.pdf
  19. Ofosu, F. A. (2010). The United States Food and Drugs Administration Approves a Generic Enoxaparin. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 17 (1), 5–8. doi: https://doi.org/10.1177/1076029610389028
  20. Guerrini, M., Elli, S., Gaudesi, D., Torri, G., Casu, B., Mourier, P. et al. (2010). Effects on Molecular Conformation and Anticoagulant Activities of 1,6-Anhydrosugars at the Reducing Terminal of Antithrombin-Binding Octasaccharides Isolated from Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin. Journal of Medicinal Chemistry, 53 (22), 8030–8040. doi: https://doi.org/10.1021/jm100771s
  21. Guan, Y., Xu, X., Liu, X., Sheng, A., Jin, L., Linhardt, R. J., Chi, L. (2016). Comparison of Low-Molecular-Weight Heparins Prepared From Bovine Lung Heparin and Porcine Intestine Heparin. Journal of Pharmaceutical Sciences, 105 (6), 1843–1850. doi: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2016.03.037
  22. Debrie, R. (1995). Pat. US5389618A. Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events. published: 14.02.1995.
  23. Adiguzel, C., Jeske, W. P., Hoppensteadt, D., Walenga, J. M., Bansal, V., Fareed, J. (2009). Structural and Functional Characterization of Low-molecular-weight Heparins: Impact on the Development of Guidelines for Generic Products. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 15 (2), 137–144. doi: https://doi.org/10.1177/1076029609332727
  24. Arnold, K., Capuzzi, S., Xu, Y., Muratov, E., Carrick, K., Szajek, A. et al. (2017). Modernization of Enoxaparin Molecular Weight Determination Using Homogeneous Standards. Pharmaceuticals, 10 (3), 66. doi: https://doi.org/10.3390/ph10030066
  25. Wanisa, A. M., Qasem, A. A., Asma, O. E. (2020). Green chemistry: principles, applications, and disadvantages. Chemical Methodologies, 4 (4), 408–423. doi: https://doi.org/10.33945/sami/chemm.2020.4.4
Obtaining the substance enoxaparin sodium equivalent to the original Clexane® and Lovenox®. Selection of technological parameters of the key stage of the synthesis

##submission.downloads##

Опубліковано

2023-04-30

Як цитувати

Бовсуновська, Ю. В., Рудюк, В. В., Міщенко, В. А., & Георгіянц, В. А. (2023). Одержання субстанції еноксапарину натрію, еквівалентної оригінальним Clexane® та Lovenox®. Підбір технологічних параметрів ключової стадії синтезу. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (2(42), 46–56. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.277735

Номер

№ 2(42) (2023)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2023 Yuliia Bovsunovska, Vitalii Rudiuk, Volodymyr Mishchenko, Victoriya Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.