Синтез, докінгові дослідження та оцінка антимікробної активності піридил амідів тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонової кислоти

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.286008

Ключові слова:

тієно[2,3-d]піримідин, аміди, каплінг, докінгові дослідження, протимікробні засоби

Анотація

Мета. Об’єднати в рамках однієї молекули фармакофорні фрагменти тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот з фрагментами 2- або 4-амінопіридинів шляхом ацилювання за участі пептидних каплінгових реагентів для створення нових лікоподібних молекул з протимікробною активністю.

Матеріали та методи. Дослідження методом молекулярного докінгу проводили за допомогою програм AutoDock Vina та AutoDockTools 1.5.6; TrmD Pseudomonas aeruginosa PDB ID – 5ZHN було використано у якості білка-мішені. Синтетичні органічні методи пептидного каплінгу, 1H та 13C ЯМР спектри були отримані на спектрометрах Varian-400 при 400 MHz та на приладі Bruker Avance DRX 500 при 500 MHz та 125 MHz, відповідно, розчинник - DMSO-d6, внутрішній стандарт TMS. LC-MS аналіз сполук проводили на приладі Agilent 1100 HPLC з хімічною іонізацією при атмосферному тиску (APCI). Досліджувані сполуки перевірили in vitro на протимікробну та протигрибкову дії, використовуючи метод дифузії в агар та метод серійних розведень з резазурином (RBMA).

Результати і обговорення. Шляхом поєднання фрамкофорних фрагментів тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот з фрагментами 2- або 4-амінопіридину було створено комбінаторну бібліотеку амідів, для яких було встановлено потенціал протимікробної активності шляхом молекулярного докінгу по відношенню до ферменту TrmD виділеного з P. aeruginosa. Для ситнезу піридин амідів тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот ефективною показала себе методика із застосуванням 1,1’-карбонілдиімідазолу у якості пептидного каплінгового реагенту, яка дозволила легко поєднати вказані фармакофорні форагметнти в рамках однієї молекули. З результатами досліджень протимікробної активності отриманих сполук встановлено, що широкий спектр активності проявив N-(піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідро[1]бензотієно[2,3-d]піримідин-4-карбоксамід (2g), в той же час 5,6-диметил-N-(6-метилпіридин-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-карбоксамід (2c) показав найкращі значення MIC проти штаму Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145. Також активність по відношенню до Pseudomonas aeruginosa показав N-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідро[1]бензотієно[2,3-d]піримідин-4-карбоксамід (2h).

Висновки. Розроблено ефективну методику синтезу піридил амідів тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот; методом молекулярного докінгу показано їх здатність до інгібування ферменту TrmD, виділеного з P. aeruginosa, а подальше in vitro дослідження протимікробної активності синтезованих цільових амдів показало доцільність наступних досліджень з використанням 2-аміно-6-метилпіридин в амідному заміснику у якості фрагменту, який сприяє селективності по відношенню до Pseudomonas aeruginosa

Спонсор дослідження

  • Ministry of Health Care of Ukraine at the expense of the State Budget in framework # 2301020 "Scientific and scientific-technical activity in the field of health protection" on the topic "Synthesis and study of new thienopyrimidines for the detection of antimicrobial and related types of pharmacological activity" (Order of the Ministry of Health of Ukraine of November 17, 2020 No. 2651).

Біографії авторів

Сергій Віталійович Власов, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Ганна Іванівна Северіна, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Олена Дмитрівна Власова, Національний фармацевтичний університет

Кафедра фармацевтичної хімії

Олександр Володимирович Борисов, Інститут oрганічної хімії Національної академії наук України; Енамин ЛТД

Кандидат хімічних наук, старший дослідник

Відділ медичної хімії

Павло Євгенович Шинкаренко, Енамин ЛТД

Кандидат хімічних наук

Ольга Сергіївна Головченко, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра фармацевтичної хімії

Юліан Тарасович Конечний, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Доктор філософії

Кафедра мікробіології

Вікторія Акопівна Георгіянц, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедрa фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Malasala, S., Polomoni, A., Ahmad, Md. N., Shukla, M., Kaul, G., Dasgupta, A. et al. (2021). Structure based design, synthesis and evaluation of new thienopyrimidine derivatives as anti-bacterial agents. Journal of Molecular Structure, 1234, 130168. doi: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.130168
  2. Badiger, N. P., Gonkar, S. L., Shetty, N. S. (2015). Synthesis of some new thienopyrimidines and triazole fused thienopyrimidines and their antimicrobial activities. International Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, 6 (1), 58–62.
  3. Triloknadh, S., Venkata Rao, C., Nagaraju, K., Hari Krishna, N., Venkata Ramaiah, C. et al. (2018). Design, synthesis, neuroprotective, antibacterial activities and docking studies of novel thieno[2,3-d]pyrimidine-alkyne Mannich base and oxadiazole hybrids. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 28 (9), 1663–1669. doi: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.03.030
  4. Hill, P. J., Abibi, A., Albert, R., Andrews, B., Gagnon, M. M., Gao, N. et al. (2013). Selective Inhibitors of Bacterial t-RNA-(N1G37) Methyltransferase (TrmD) That Demonstrate Novel Ordering of the Lid Domain. Journal of Medicinal Chemistry, 56 (18), 7278–7288. doi: https://doi.org/10.1021/jm400718n
  5. Zhong, W., Koay, A., Ngo, A., Li, Y., Nah, Q., Wong, Y. H. et al. (2019). Targeting the Bacterial Epitranscriptome for Antibiotic Development: Discovery of Novel tRNA-(N1G37) Methyltransferase (TrmD) Inhibitors. ACS Infectious Diseases, 5 (3), 326–335. doi: https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.8b00275
  6. Zhong, W., Pasunooti, K. K., Balamkundu, S., Wong, Y. H., Nah, Q., Gadi, V. et al. (2019). Thienopyrimidinone Derivatives That Inhibit Bacterial tRNA (Guanine37-N1)-Methyltransferase (TrmD) by Restructuring the Active Site with a Tyrosine-Flipping Mechanism. Journal of Medicinal Chemistry, 62 (17), 7788–7805. doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b00582
  7. Vlasov, S. V., Vlasova, O. D., Severina, H. I., Krolenko, K. Yu., Borysov, O. V., Abu Sharkh, A. I. M. et al. (2021). Design, Synthesis and In Vitro Antimicrobial Activity of 6-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-oxo-2-thio-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidines. Scientia Pharmaceutica, 89 (4), 49. doi: https://doi.org/10.3390/scipharm89040049
  8. Vlasov, S., Krolenko, K., Severina, H., Vlasova, O., Borysov, O., Shynkarenko, P. (2023). Novel 4-methylthienopyrimidines as antimicrobial agents: synthesis, docking study and in vitro evaluation. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 13 (4), 105–113. doi: https://doi.org/10.7324/japs.2023.102631
  9. Vlasova, O. D., Krolenko, K. Yu., Nechayev, M. A., Shynkarenko, P. E., Kabachnyy, V. I., Vlasov, S. V. (2019). Efficient method for the synthesis of novel substituted thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids, their derivatization, and antimicrobial activity. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 55 (2), 184–188. doi: https://doi.org/10.1007/s10593-019-02437-1
  10. Ono, N., Hironaga, H., Ono, K., Kaneko, S., Murashima, T., Ueda, T. et al. (1996). A new synthesis of pyrroles and porphyrins fused with aromatic rings. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 5, 417. doi: https://doi.org/10.1039/p19960000417
  11. Murashima, T., Fujita, K., Ono, K., Ogawa, T., Uno, H., Ono, N. (1996). A new facet of the reaction of nitro heteroaromatic compounds with ethyl isocyanoacetate. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 12, 1403–1407. doi: https://doi.org/10.1039/p19960001403
  12. Dang, Q., Carruli, E., Tian, F., Dang, F. W., Gibson, T., Li, W. et al. (2009). A tandem decarboxylation and inverse electron-demand Diels–Alder reaction of amino-thiophenecarboxylic acids with 1,3,5-triazines. Tetrahedron Letters, 50 (24), 2874–2876. doi: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2009.03.180
  13. Goto, T., Kondo, Y., Takuwa, T., Honjo, E., Hamaguchi, W., Hoshii, H., Shiraishi, N. (2015). Sulfur-containing bicyclic compound. Pat. 2015111876 U.S.
  14. Ahmed, I. A.; Watson, R. R., Preedy, V. R. (Ed.) (2019). Major dietary interventions for the management of liver disease. Dietary interventions in liver disease. Academic Press, 205–212. doi: https://doi.org/10.1016/b978-0-12-814466-4.00017-3
  15. Nakhaee, S., Mehrpour, O. (2022). Niacin. Reference Module in Biomedical Sciences, Elsevier, 755–761. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-824315-2.00113-5
  16. Sledge, C. L., Morgan, B. W.; Wexler, P. (Ed.) (2014). Niacin. Encyclopedia of Toxicology. Academic Press, 504–505. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00760-0
  17. WHO Report on the Global Tobacco Epidemic (2017). WHO, 135. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255874/9789241512824-eng.pdf;jsessionid=2C22C4F8E9201354D0A22AF1950AD744?sequence=1
  18. Kivell, B. M., Danielson, K.; Preedy, V. R. (Ed.) (2016). Neurological effects of nicotine, tobacco, and particulate matter. Neuropathology of drug addictions and substance misuse. Academic Press, 115–122. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800213-1.00011-0
  19. Feldhammer, M., Ritchie, J. C. (2017). Anabasine Is a Poor Marker for Determining Smoking Status of Transplant Patients. Clinical Chemistry, 63 (2), 604–606. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2016.265546
  20. Smulyan, H. (2018). The Beat Goes On: The Story of Five Ageless Cardiac Drugs. The American Journal of the Medical Sciences, 356 (5), 441–450. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjms.2018.04.011
  21. Wu, P.-C., Chuang, M.-N., Choi, J., Chen, H., Wu, G., Ohno-Matsui, K. et al. (2018). Update in myopia and treatment strategy of atropine use in myopia control. Eye, 33 (1), 3–13. doi: https://doi.org/10.1038/s41433-018-0139-7
  22. Diacon, A., Miyahara, S., Dawson, R., Sun, X., Hogg, E., Donahue, K. et al. (2020). Assessing whether isoniazid is essential during the first 14 days of tuberculosis therapy: a phase 2a, open-label, randomised controlled trial. The Lancet Microbe, 1 (2), e84–e92. doi: https://doi.org/10.1016/s2666-5247(20)30011-2
  23. Remijn-Nelissen, L., Verschuuren, J. J. G. M., Tannemaat, M. R. (2022). The effectiveness and side effects of pyridostigmine in the treatment of myasthenia gravis: a cross-sectional study. Neuromuscular Disorders, 32 (10), 790–799. doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2022.09.002
  24. Nuzum, D., Snider, Veverka, A. (2008). Long-acting nifedipine in the management of the hypertensive patient. Vascular Health and Risk Management, 4 (6), 1249–1257. doi: https://doi.org/10.2147/vhrm.s3661
  25. de Heus, R. A. A., Donders, R., Santoso, A. M. M., Olde Rikkert, M. G. M., Lawlor, B. A., Claassen, J. A. H. R. et al. (2019). Blood Pressure Lowering With Nilvadipine in Patients With Mild‐to‐Moderate Alzheimer Disease Does Not Increase the Prevalence of Orthostatic Hypotension. Journal of the American Heart Association, 8 (10). doi: https://doi.org/10.1161/jaha.119.011938
  26. Calvo, A., Zupelari-Gonçalves, P., Dionísio, T., Brozoski, D., Faria, F. A., Santos, C. (2017). Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8 and CYP2C9. Journal of Pain Research, 10, 1581–1589. doi: https://doi.org/10.2147/jpr.s138147
  27. Procopio, G., Chiuri, V. E., Giordano, M., Mantini, G., Maisano, R., Bordonaro, R. et al. (2020). Effectiveness of abiraterone acetate plus prednisone in chemotherapy-naïve patients with metastatic castration-resistant prostate cancer in a large prospective real-world cohort: the ABItude study. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 12. doi: https://doi.org/10.1177/1758835920968725
  28. Blackhall, F., Cappuzzo, F. (2016). Crizotinib: from discovery to accelerated development to front-line treatment. Annals of Oncology, 27, iii35–iii41. doi: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw304
  29. Mitra, S., Muni, M., Shawon, N. J., Das, R., Emran, T. B., Sharma, R. et al. (2022). Tacrine Derivatives in Neurological Disorders: Focus on Molecular Mechanisms and Neurotherapeutic Potential. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2022, 1–22. doi: https://doi.org/10.1155/2022/7252882
  30. Riahi, A., Wurster, M., Lalk, M., Lindequist, U., Langer, P. (2009). Synthesis and antimicrobial activity of 4-hydroxy-4-(pyridyl)alk-3-en-2-ones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17 (13), 4323–4326. doi: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.05.023
  31. Sarova, D., Kapoor, A., Narang, R., Judge, V., Narasimhan, B. (2010). Dodecanoic acid derivatives: Synthesis, antimicrobial evaluation and development of one-target and multi-target QSAR models. Medicinal Chemistry Research, 20 (6), 769–781. doi: https://doi.org/10.1007/s00044-010-9383-5
  32. Karunanidhi, A., Ghaznavi-Rad, E., Jeevajothi Nathan, J., Joseph, N., Chigurupati, S., Mohd Fauzi, F. et al. (2019). Bioactive 2-(Methyldithio)Pyridine-3-Carbonitrile from Persian Shallot (Allium stipitatum Regel.) Exerts Broad-Spectrum Antimicrobial Activity. Molecules, 24 (6), 1003. doi: https://doi.org/10.3390/molecules24061003
  33. Ragab, A., Fouad, S. A., Ali, O. A. A., Ahmed, E. M., Ali, A. M., Askar, A. A., Ammar, Y. A. (2021). Sulfaguanidine Hybrid with Some New Pyridine-2-One Derivatives: Design, Synthesis, and Antimicrobial Activity against Multidrug-Resistant Bacteria as Dual DNA Gyrase and DHFR Inhibitors. Antibiotics, 10 (2), 162. doi: https://doi.org/10.3390/antibiotics10020162
  34. Antimicrobial susceptibility testing EUCAST disk diffusion method version 8.0 (2020). EUCAST, 22. Available at: http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk_test_documents/2020_manuals/Manual_v_8.0_EUCAST_Disk_Test_2020.pdf
  35. Balouiri, M., Sadiki, M., Ibnsouda, S. K. (2016). Methods for in vitro evaluating antimicrobial activity: A review. Journal of Pharmaceutical Analysis, 6 (2), 71–79. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpha.2015.11.005
  36. Konechnyi, Y., Lozynskyi, A., Ivasechko, I., Dumych, T., Paryzhak, S., Hrushka, O., Partyka, U., Pasichnyuk, I., Khylyuk, D., Lesyk, R. (2023). 3-[5-(1H-Indol-3-ylmethylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl]-propionic Acid as a Potential Polypharmacological Agent. Scientia Pharmaceutica, 91 (1), 13. doi: https://doi.org/10.3390/scipharm91010013
Синтез, докінгові дослідження та оцінка антимікробної активності піридил амідів тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонової кислоти

##submission.downloads##

Опубліковано

2023-10-31

Як цитувати

Власов, С. В., Северіна, Г. І., Власова, О. Д., Борисов, О. В., Шинкаренко, П. Є., Головченко, О. С., Конечний, Ю. Т., & Георгіянц, В. А. (2023). Синтез, докінгові дослідження та оцінка антимікробної активності піридил амідів тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонової кислоти. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (5(45), 53–62. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.286008

Номер

№ 5(45) (2023)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2023 Sergiy Vlasov, Hanna Severina, Olena Vlasova, Oleksandr Borysov, Pavlo Shynkarenko, Olga Golovchenko, Yulian Konechnyi , Victoriya Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.