«Озеленення» промислової технології синтезу еноксапарину натрію
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.290166Ключові слова:
еноксапарин, низькомолекулярний гепарин, технологічні параметри, бензетонієва сіль гепарину, бензиловий естер гепарину, зелена хімія, e-фактор, регенерація розчинниківАнотація
Мета: проведення стадій синтезу інтермедіатів Еноксапарину натрію з врахуванням варіації параметрів синтезу. Аналіз кореляції між технологічними параметрами синтезу та якістю отриманих зразків. Оцінка впливу якості напівпродуктів на якість кінцевої субстанції. Імплементація принципів зеленої хімії в синтез Еноксапарину натрію шляхом зменшення виробничого циклу та використання максимально екологічно сприятливих розчинників та реагентів.
Матеріали та методи: зразки інтермедіатів субстанції Еноксапарин натрію були синтезовані згідно методики, описаній в патенті, а також з варіацією обраних критичних технологічних параметрів. Отримані зразки напівпродуктів були проаналізовані згідно внутрішньої специфікації. Додатково проведений аналіз методом ЯМР-спектроскопії для детальної структурної характеризації молекул інермедіатів Еноксапарину натрію.
Результати: було проведено оцінку запропонованої в патенті методики синтезу напівпродуктів субстанції Еноксапарину та обрано критичний з огляду на формування кінцевої молекули параметр, а саме час витримки реакційної маси. Напрацьовано напівпродукти Еноксапарину натрію – бензетонієву сіль гепарину та бензиловий естер гепарину згідно обраних параметрів та проведено аналіз отриманих зразків згідно внутрішньої НД. Враховуючи принципи зеленої хімії оптимізовано методику синтезу напівпродукту – бензилового естеру гепарину шляхом проведення регенерації розчинника.
Висновки: В результаті проведених досліджень здійснено оцінку методик синтезу інтермедіатів Еноксапарину та визначено технологічні параметри синтезу інтермедіатів, що дозволяють отримувати субстанцію, еквівалентну з оригінальними Clexane® та Lovenox®. Проведено оцінку методики синтезу напівпродуктів за принципами зеленої хімії. Проаналізовано можливості озеленення синтезу. Зменшено час витримки реакційної маси бензетонієвої солі гепарину з 6 до 4 год, бензилового естеру гепарину з 25 до 22 год. Знижено показник Е-фактора шляхом регенерації розчинника на етапі синтезу бензилового естеру гепарин
Посилання
- Billett, H. H., Reyes-Gil, M., Szymanski, J., Ikemura, K., Stahl, L. R., Lo, Y. et al. (2020). Anticoagulation in COVID-19: Effect of Enoxaparin, Heparin, and Apixaban on Mortality. Thrombosis and Haemostasis, 120 (12), 1691–1699. doi: https://doi.org/10.1055/s-0040-1720978
- Drago, F., Gozzo, L., Li, L., Stella, A., Cosmi, B. (2020). Use of Enoxaparin to Counteract COVID-19 Infection and Reduce Thromboembolic Venous Complications: A Review of the Current Evidence. Frontiers in Pharmacology, 11. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.579886
- Iqbal, Z., Sadaf, S. (2022). Commercial Low Molecular Weight Heparins – Patent Ecosystem and Technology Paradigm for Quality Characterization. Journal of Pharmaceutical Innovation, 18 (2), 803–835. doi: https://doi.org/10.1007/s12247-022-09665-7
- Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events (1995). Pat. US 5,389,618. 14.02.1995.
- Baytas, S. N., Linhardt, R. J. (2020). Advances in the preparation and synthesis of heparin and related products. Drug Discovery Today, 25 (12), 2095–2109. doi: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.09.011
- Bovsunovska, Y., Rudiuk, V., Mishchenko, V., Georgiyants, V. (2023). Obtaining the substance enoxaparin sodium equivalent to the original Clexane® and Lovenox®. Selection of technological parameters of the key stage of the synthesis. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 2 (42), 46–56. LOCKSS. doi: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.277735
- de Marco, B. A., Rechelo, B. S., Tótoli, E. G., Kogawa, A. C., Salgado, H. R. N. (2019). Evolution of green chemistry and its multidimensional impacts: A review. Saudi Pharmaceutical Journal, 27 (1), 1–8. doi: https://doi.org/10.1016/j.jsps.2018.07.011
- Sheldon, R. A. (2017). Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 6 (1), 32–48. doi: https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.7b03505
- Sheldon, R. A. (2017). The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry, 19 (1), 18–43. doi: https://doi.org/10.1039/c6gc02157c
- Ivanković, A. (2017). Review of 12 Principles of Green Chemistry in Practice. International Journal of Sustainable and Green Energy, 6 (3), 39–48. doi: https://doi.org/10.11648/j.ijrse.20170603.12
- Wanisa, A. M., Qasem, A. A., Asma, O. E. (2020). Green chemistry: principles, applications, and disadvantages. Chemical Methodologies, 4, 408–423. doi: https://doi.org/10.33945/sami/chemm.2020.4.4
- Gupta, P., Mahajan, A. (2015). Green chemistry approaches as sustainable alternatives to conventional strategies in the pharmaceutical industry. RSC Advances, 5 (34), 26686–26705. doi: https://doi.org/10.1039/c5ra00358j
- Dunn, P. J. (2012). The importance of Green Chemistry in Process Research and Development. Chemical Society Reviews, 41 (4), 1452–1461. doi: https://doi.org/10.1039/c1cs15041c
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. (2006). Perspective on Solvent Use in the Pharmaceutical Industry. Organic Process Research & Development, 11 (1), 133–137. doi: https://doi.org/10.1021/op060170h
- Prat, D., Hayler, J., Wells, A. (2014). A survey of solvent selection guides. Green Chemistry, 16 (10), 4546–4551. doi: https://doi.org/10.1039/c4gc01149j
- Alder, C. M., Hayler, J. D., Henderson, R. K., Redman, A. M., Shukla, L., Shuster, L. E., Sneddon, H. F. (2016). Updating and further expanding GSK’s solvent sustainability guide. Green Chemistry, 18 (13), 3879–3890. doi: https://doi.org/10.1039/c6gc00611f
- Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. (2016). CHEM21 selection guide of classical- and less classical-solvents. Green Chemistry, 18 (1), 288–296. doi: https://doi.org/10.1039/c5gc01008j
- Process for the preparation of low molecular weight heparin (2018). Pat. WO2019116217A2.
- Jordan, A., Stoy, P., Sneddon, H. F. (2020). Chlorinated Solvents: Their Advantages, Disadvantages, and Alternatives in Organic and Medicinal Chemistry. Chemical Reviews, 121 (3), 1582–1622. doi: https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00709
- Byrne, F. P., Jin, S., Paggiola, G., Petchey, T. H. M., Clark, J. H., Farmer, T. J. et al. (2016). Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes, 4 (1). doi: https://doi.org/10.1186/s40508-016-0051-z
- Zhenova, A. (2020). Challenges in the development of new green solvents for polymer dissolution. Polymer International, 69 (10), 895–901. doi: https://doi.org/10.1002/pi.6072
- Rudd, T. R., Skidmore, M. A., Guimond, S. E., Cosentino, C., Torri, G., Fernig, D. G. et al. (2008). Glycosaminoglycan origin and structure revealed by multivariate analysis of NMR and CD spectra. Glycobiology, 19 (1), 52–67. doi: https://doi.org/10.1093/glycob/cwn103
- Pomin, V. H., Mulloy, B. (2021). Nuclear Magnetic Resonance Methods in Structural Characterization of Glycosaminoglycans. Glycosaminoglycans. New York, 183–207. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1398-6_16
![«Озеленення» промислової технології синтезу еноксапарину натрію](https://journals.uran.ua/public/journals/268/submission_290166_328445_coverImage_uk_UA.jpg)
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Yuliia Bovsunovska, Vitalii Rudiuk, Victoriya Georgiyants
![Creative Commons License](http://i.creativecommons.org/l/by/4.0/88x31.png)
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.