«Озеленення» промислової технології синтезу еноксапарину натрію

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.290166

Ключові слова:

еноксапарин, низькомолекулярний гепарин, технологічні параметри, бензетонієва сіль гепарину, бензиловий естер гепарину, зелена хімія, e-фактор, регенерація розчинників

Анотація

Мета: проведення стадій синтезу інтермедіатів Еноксапарину натрію з врахуванням варіації параметрів синтезу. Аналіз кореляції між технологічними параметрами синтезу та якістю отриманих зразків. Оцінка впливу якості напівпродуктів на якість кінцевої субстанції. Імплементація принципів зеленої хімії в синтез Еноксапарину натрію шляхом зменшення виробничого циклу та використання максимально екологічно сприятливих розчинників та реагентів.

Матеріали та методи: зразки інтермедіатів субстанції Еноксапарин натрію були синтезовані згідно методики, описаній в патенті, а також з варіацією обраних критичних технологічних параметрів. Отримані зразки напівпродуктів були проаналізовані згідно внутрішньої специфікації. Додатково проведений аналіз методом ЯМР-спектроскопії для детальної структурної характеризації молекул інермедіатів Еноксапарину натрію.

Результати: було проведено оцінку запропонованої в патенті методики синтезу напівпродуктів субстанції Еноксапарину та обрано критичний з огляду на формування кінцевої молекули параметр, а саме час витримки реакційної маси. Напрацьовано напівпродукти Еноксапарину натрію – бензетонієву сіль гепарину та бензиловий естер гепарину згідно обраних параметрів та проведено аналіз отриманих зразків згідно внутрішньої НД. Враховуючи принципи зеленої хімії оптимізовано методику синтезу напівпродукту – бензилового естеру гепарину шляхом проведення регенерації розчинника.

Висновки: В результаті проведених досліджень здійснено оцінку методик синтезу інтермедіатів Еноксапарину та визначено технологічні параметри синтезу інтермедіатів, що дозволяють отримувати субстанцію, еквівалентну з оригінальними Clexane® та Lovenox®. Проведено оцінку методики синтезу напівпродуктів за принципами зеленої хімії. Проаналізовано можливості озеленення синтезу. Зменшено час витримки реакційної маси бензетонієвої солі гепарину з 6 до 4 год, бензилового естеру гепарину з 25 до 22 год. Знижено показник Е-фактора шляхом регенерації розчинника на етапі синтезу бензилового естеру гепарин

Біографії авторів

Юлія Василівна Бовсуновська, АТ Фармак; Національний фармацевтичний університет

Інженер-технолог біоорганічного синтезу

Аспірант

Кафедрa фармацевтичної хімії

Віталій Володимирович Рудюк, АТ Фармак

Начальник лабораторії

Лабораторія синтезу АФІ

Вікторія Акопівна Георгіянц, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедрa фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Billett, H. H., Reyes-Gil, M., Szymanski, J., Ikemura, K., Stahl, L. R., Lo, Y. et al. (2020). Anticoagulation in COVID-19: Effect of Enoxaparin, Heparin, and Apixaban on Mortality. Thrombosis and Haemostasis, 120 (12), 1691–1699. doi: https://doi.org/10.1055/s-0040-1720978
  2. Drago, F., Gozzo, L., Li, L., Stella, A., Cosmi, B. (2020). Use of Enoxaparin to Counteract COVID-19 Infection and Reduce Thromboembolic Venous Complications: A Review of the Current Evidence. Frontiers in Pharmacology, 11. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.579886
  3. Iqbal, Z., Sadaf, S. (2022). Commercial Low Molecular Weight Heparins – Patent Ecosystem and Technology Paradigm for Quality Characterization. Journal of Pharmaceutical Innovation, 18 (2), 803–835. doi: https://doi.org/10.1007/s12247-022-09665-7
  4. Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events (1995). Pat. US 5,389,618. 14.02.1995.
  5. Baytas, S. N., Linhardt, R. J. (2020). Advances in the preparation and synthesis of heparin and related products. Drug Discovery Today, 25 (12), 2095–2109. doi: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.09.011
  6. Bovsunovska, Y., Rudiuk, V., Mishchenko, V., Georgiyants, V. (2023). Obtaining the substance enoxaparin sodium equivalent to the original Clexane® and Lovenox®. Selection of technological parameters of the key stage of the synthesis. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 2 (42), 46–56. LOCKSS. doi: https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.277735
  7. de Marco, B. A., Rechelo, B. S., Tótoli, E. G., Kogawa, A. C., Salgado, H. R. N. (2019). Evolution of green chemistry and its multidimensional impacts: A review. Saudi Pharmaceutical Journal, 27 (1), 1–8. doi: https://doi.org/10.1016/j.jsps.2018.07.011
  8. Sheldon, R. A. (2017). Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 6 (1), 32–48. doi: https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.7b03505
  9. Sheldon, R. A. (2017). The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry, 19 (1), 18–43. doi: https://doi.org/10.1039/c6gc02157c
  10. Ivanković, A. (2017). Review of 12 Principles of Green Chemistry in Practice. International Journal of Sustainable and Green Energy, 6 (3), 39–48. doi: https://doi.org/10.11648/j.ijrse.20170603.12
  11. Wanisa, A. M., Qasem, A. A., Asma, O. E. (2020). Green chemistry: principles, applications, and disadvantages. Chemical Methodologies, 4, 408–423. doi: https://doi.org/10.33945/sami/chemm.2020.4.4
  12. Gupta, P., Mahajan, A. (2015). Green chemistry approaches as sustainable alternatives to conventional strategies in the pharmaceutical industry. RSC Advances, 5 (34), 26686–26705. doi: https://doi.org/10.1039/c5ra00358j
  13. Dunn, P. J. (2012). The importance of Green Chemistry in Process Research and Development. Chemical Society Reviews, 41 (4), 1452–1461. doi: https://doi.org/10.1039/c1cs15041c
  14. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. (2006). Perspective on Solvent Use in the Pharmaceutical Industry. Organic Process Research & Development, 11 (1), 133–137. doi: https://doi.org/10.1021/op060170h
  15. Prat, D., Hayler, J., Wells, A. (2014). A survey of solvent selection guides. Green Chemistry, 16 (10), 4546–4551. doi: https://doi.org/10.1039/c4gc01149j
  16. Alder, C. M., Hayler, J. D., Henderson, R. K., Redman, A. M., Shukla, L., Shuster, L. E., Sneddon, H. F. (2016). Updating and further expanding GSK’s solvent sustainability guide. Green Chemistry, 18 (13), 3879–3890. doi: https://doi.org/10.1039/c6gc00611f
  17. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. (2016). CHEM21 selection guide of classical- and less classical-solvents. Green Chemistry, 18 (1), 288–296. doi: https://doi.org/10.1039/c5gc01008j
  18. Process for the preparation of low molecular weight heparin (2018). Pat. WO2019116217A2.
  19. Jordan, A., Stoy, P., Sneddon, H. F. (2020). Chlorinated Solvents: Their Advantages, Disadvantages, and Alternatives in Organic and Medicinal Chemistry. Chemical Reviews, 121 (3), 1582–1622. doi: https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00709
  20. Byrne, F. P., Jin, S., Paggiola, G., Petchey, T. H. M., Clark, J. H., Farmer, T. J. et al. (2016). Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes, 4 (1). doi: https://doi.org/10.1186/s40508-016-0051-z
  21. Zhenova, A. (2020). Challenges in the development of new green solvents for polymer dissolution. Polymer International, 69 (10), 895–901. doi: https://doi.org/10.1002/pi.6072
  22. Rudd, T. R., Skidmore, M. A., Guimond, S. E., Cosentino, C., Torri, G., Fernig, D. G. et al. (2008). Glycosaminoglycan origin and structure revealed by multivariate analysis of NMR and CD spectra. Glycobiology, 19 (1), 52–67. doi: https://doi.org/10.1093/glycob/cwn103
  23. Pomin, V. H., Mulloy, B. (2021). Nuclear Magnetic Resonance Methods in Structural Characterization of Glycosaminoglycans. Glycosaminoglycans. New York, 183–207. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1398-6_16
«Озеленення» промислової технології синтезу еноксапарину натрію

##submission.downloads##

Опубліковано

2023-10-31

Як цитувати

Бовсуновська, Ю. В., Рудюк, В. В., & Георгіянц, В. А. (2023). «Озеленення» промислової технології синтезу еноксапарину натрію. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (5(45), 81–89. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.290166

Номер

№ 5(45) (2023)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2023 Yuliia Bovsunovska, Vitalii Rudiuk, Victoriya Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.