[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінові гібриди з азольними та азиновими гетероциклами: дизайн, синтез, антибактеріальна та антирадикальна активність.

Автор(и)

  • Олександр Анатолійович Грицак Запорізький державний медико-фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0009-0008-9267-3670
  • Костянтин Петрович Шабельник Запорізький державний медико-фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0003-2008-8380
  • Анна Олександрівна Кініченко Запорізький державний медико-фармацевтичний універстет, Україна https://orcid.org/0000-0001-9499-9465
  • Олена Зорянівна Комаровська-Порохнявець Національний університет “Львівська політехніка”, Україна https://orcid.org/0000-0003-2439-481X
  • Віра Ільківна Лубенець Національний університет “Львівська політехніка”, Україна https://orcid.org/0000-0001-6189-0084
  • Олексій Юрійович Воскобойнік Національний університет «Запорізька політехніка», Україна https://orcid.org/0000-0002-5790-3564
  • Сергій Іванович Коваленко Дніпровський національний університет ім. О. Гончара, Україна https://orcid.org/0000-0001-8017-9108

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.318160

Ключові слова:

гетероциклічні гібриди, синтез, антирадикальна активність, антимікробна та протигрибкова активність, SAR-аналіз

Анотація

Мета: Представлена робота присвячена цілеспрямованому пошуку перспективних біологічно активних сполук серед гетероциклічних гібридів, що поєднують у своїй структурі систему [1,2,4]триазіно[2,3-c]хіназоліну та "фармакофорний" азольний або азиновий фрагмент, з'єднаний через алкілтіольну лінкерну групу.

Матеріали та методи: Для отримання цільових сполук використовували методи препаративної органічної хімії. Чистота та структура синтезованих речовин були підтверджені елементним аналізом, ВЕРХ-МС та 1Н ЯМР-спектрометрією. Антиоксидантну активність визначали на моделі зв’язування DPPH-радикалу, антимікробну активність вивчали методом серійних розведень.

Результати: Було розроблено та синтезовано комбінаторну бібліотеку з 30 нових гетероциклічних гібридів. Цільові сполуки отримані шляхом взаємодії 6-хлоралкіл-3-R-2H-[1,2,4]триазіно[2,3-c]хіназолін-2-онів з відповідними гетероциклічними тіонами у присутності основи. Синтезовані сполуки досліджено на антиоксидантну та антимікробну активність. Більшість отриманих речовин виявили низьку антимікробну активність проти досліджуваних штамів. Однак гетероциклічний гібрид, що поєднує триазинохіназоліновий, тіадіазольний і 4-фторфенільний залишки (сполука 2.14), інгібував ріст S. aureus, E. coli та M. luteum. Серед отриманих сполук п’ять гетероциклічних гібридів продемонстрували значну здатність до зв’язування DPPH-радикалів (30.41-43.53 %). Було оцінено та обговорено кореляції між їх структурою та активністю. Встановлено, що модифікація алкілтіольної лінкерної групи призвела до найбільш виражених змін у антирадикальній активності синтезованих сполук.

Висновки: Гетероциклічні гібриди на основі триазінохіназоліну є перспективними об’єктами для подальшого скринінгу антимікробної активності та фармакологічних ефектів, що пов’язані з антирадикальними властивостями

Біографії авторів

Олександр Анатолійович Грицак, Запорізький державний медико-фармацевтичний університет

Кафедра фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії

Костянтин Петрович Шабельник, Запорізький державний медико-фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії

Анна Олександрівна Кініченко, Запорізький державний медико-фармацевтичний універстет

Кандидат фармацевтичних наук

Кафедра фармакології, фармакогнозії та ботаніки

Олена Зорянівна Комаровська-Порохнявець, Національний університет “Львівська політехніка”

Кандидат хімічних наук, доцент

Інститут хімії та хімічної технології

Віра Ільківна Лубенець, Національний університет “Львівська політехніка”

Доктор хімічних наук, професор

Інститут хімії та хімічних технологій

Олексій Юрійович Воскобойнік, Національний університет «Запорізька політехніка»

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра композиційних матеріалів, хімії та технологій

Сергій Іванович Коваленко, Дніпровський національний університет ім. О. Гончара

Доктор фармацевтичних наук, професор

Науково-дослідний інститут хімії та геології

Посилання

  1. Viegas-Junior, C., Danuello, A., Bolzani, V. S., Barreiro, E. J., Fraga, C. A. M. (2007). Molecular hybridization: a useful tool in the design of new drug prototypes. Current Medicinal Chemistry, 14 (17), 1829–1852. https://doi.org/10.2174/092986707781058805
  2. Decker, M. (Ed.) (2017). Design of Hybrid Molecules for Drug Development. Elsevier, 352.
  3. Morais, T. S. (2024). Recent Advances in the Development of Hybrid Drugs. Pharmaceutics, 16 (7), 889. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16070889
  4. Ivasiv, V., Albertini, C., Gonçalves, A. E., Rossi, M., Bolognesi, M. L. (2019). Molecular Hybridization as a Tool for Designing Multitarget Drug Candidates for Complex Diseases. Current Topics in Medicinal Chemistry, 19 (19), 1694–1711. https://doi.org/10.2174/1568026619666190619115735
  5. de Sena Murteira Pinheiro, P., Franco, L. S., Montagnoli, T. L., Fraga, C. A. M. (2024). Molecular hybridization: a powerful tool for multitarget drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery, 19 (4), 451–470. https://doi.org/10.1080/17460441.2024.2322990
  6. Alkhzem, A. H., Woodman, T. J., Blagbrough, I. S. (2022). Design and synthesis of hybrid compounds as novel drugs and medicines. RSC Advances, 12 (30), 19470–19484. https://doi.org/10.1039/d2ra03281c
  7. Gontijo, V. S., Viegas, F. P. D., Ortiz, C. J. C., de Freitas Silva, M., Damasio, C. M., Rosa, M. C. et al. (2020). Molecular Hybridization as a Tool in the Design of Multi-target Directed Drug Candidates for Neurodegenerative Diseases. Current Neuropharmacology, 18 (5), 348–407. https://doi.org/10.2174/1385272823666191021124443
  8. Bosquesi, P. L., Melo, T. R. F., Vizioli, E. O., Santos, J. L. dos, Chung, M. C. (2011). Anti-Inflammatory Drug Design Using a Molecular Hybridization Approach. Pharmaceuticals, 4 (11), 1450–1474. https://doi.org/10.3390/ph4111450
  9. Soltan, O. M., Shoman, M. E., Abdel-Aziz, S. A., Narumi, A., Konno, H., Abdel-Aziz, M. (2021). Molecular hybrids: A five-year survey on structures of multiple targeted hybrids of protein kinase inhibitors for cancer therapy. European Journal of Medicinal Chemistry, 225, 113768. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113768
  10. Terreni, M., Taccani, M., Pregnolato, M. (2021). New Antibiotics for Multidrug-Resistant Bacterial Strains: Latest Research Developments and Future Perspectives. Molecules, 26 (9), 2671. https://doi.org/10.3390/molecules26092671
  11. Millanao, A. R., Mora, A. Y., Villagra, N. A., Bucarey, S. A., Hidalgo, A. A. (2021). Biological Effects of Quinolones: A Family of Broad-Spectrum Antimicrobial Agents. Molecules, 26 (23), 7153. https://doi.org/10.3390/molecules26237153
  12. Piplani, P., Kumar, A., Kulshreshtha, A., Vohra, T., Piplani, V. (2024). Recent Development of DNA Gyrase Inhibitors: An Update. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 24 (10), 1001–1030. https://doi.org/10.2174/0113895575264264230921080718
  13. Watkins, R. R., Thapaliya, D., Lemonovich, T. L., Bonomo, R. A. (2023). Gepotidacin: a novel, oral, ‘first-in-class’ triazaacenaphthylene antibiotic for the treatment of uncomplicated urinary tract infections and urogenital gonorrhoea. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 78 (5), 1137–1142. https://doi.org/10.1093/jac/dkad060
  14. Teixeira, M. M., Carvalho, D. T., Sousa, E., Pinto, E. (2022). New Antifungal Agents with Azole Moieties. Pharmaceuticals, 15 (11), 1427. https://doi.org/10.3390/ph15111427
  15. Amariucai-Mantu, D., Mangalagiu, V., Bejan, I., Aricu, A., Mangalagiu, I. I. (2022). Hybrid Azine Derivatives: A Useful Approach for Antimicrobial Therapy. Pharmaceutics, 14 (10), 2026. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14102026
  16. Mangalagiu, V., Danac, R., Diaconu, D., Zbancioc, G., Mangalagiu, I. I. (2024). Hybrids Diazine: Recent Advancements in Modern Antimicrobial Therapy. Current Medicinal Chemistry, 31 (19), 2687–2705. https://doi.org/10.2174/0929867330666230418104409
  17. Balaes, T., Marandis, C. G., Mangalagiu, V., Glod, M., Mangalagiu, I. I. (2024). New insides into chimeric and hybrid azines derivatives with antifungal activity. Future Medicinal Chemistry, 16 (11), 1163–1180. https://doi.org/10.1080/17568919.2024.2351288
  18. Rana, N., Grover, P., Singh, H. (2024). Recent Developments and Future Perspectives of Purine Derivatives as a Promising Scaffold in Drug Discovery. Current Topics in Medicinal Chemistry, 24 (6), 541–579. https://doi.org/10.2174/0115680266290152240110074034
  19. Berest, G. G., Nosulenko, I. S., Voskoboynik, O. Yu., Kovalenko, S. I.; Tabachnikov, S. (Ed.) (2021). Anti-tumor potencial of substituted 6-oxo(thioxo)-6,7-dihydro-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones. Scientific research of the XXI century (Part 1). Los Angeles: GS publishing service, 295–311. https://doi.org/10.51587/9781-7364-13302-2021-001-295-311
  20. Berest, G. G., Voskoboynic, O. Yu., Kovalenko, S. I., Sinyak, R. S., Ornelchenko, I. V., Shishkin, O. V. et al. (2010). The efficient synthesis of 3-R-6-thio-6,7-dihydro-2H-[l,2,4]triazino[2,3-c]-quinazoline-2-ones and their derivatives, antimicrobial and antifungal activity. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry, 8 (3 (31)), 42–51.
  21. Berest, G. G., Voskoboynik, O. Yu., Kovalenko, S. I., Nosulenko, I. S., Antypenko, L. M., Antypenko, O. M. et al. (2012). Synthesis of new 6-{[-(dialkylamino(heterocyclyl)alkyl]thio}-3-R-2H-[1,2,4]¬triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones and evaluation of their anticancer and antimicrobial activities. Scientia Pharmaceutica, 80 (1), 37–65. https://doi.org/10.3797/scipharm.1111-15
  22. Nosulenko, I. S., Voskoboynik, O. Yu., Berest, G. G., Safronyuk, S. L., Kovalenko, S. I., Katsev, A. V. et al. (2014). Synthesis and antiviral activity of [(9-R1-10-R2-3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]-triazino[2,3-c]quinazolin-6-yl)thio]acetamides derivatives with the fragments of carcass amines. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry, 12 (1 (45)), 17–27. https://doi.org/10.24959/ophcj.14.783
  23. Kovalenko, S. I., Nosulenko, I. S., Voskoboynik, A. Yu., Berest, G. G., Antypenko, L. N., Antypenko, A. N., Katsev, A. M. (2012). N-R-2-[(3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)thio]acetamides with thiazole and thiadiazole fragments in a molecules. Synthesis, physico-chemical properties, cytotoxicity research by bioluminescence inhibition, anticancer activity. Scientia Pharmaceutica, 80, 837–865. https://doi.org/10.3797/scipharm.1208-07
  24. Nosulenko, I., Berest, G., Skoryna, D., Voskoboinik, O., Kovalenko, S. (2022). Synthesis and antimicrobial activity of [1,2,4]triazіno[2,3-c]quinazoline – pyrazoline hybrids. Journal of Research in Pharmacy, 26 (1), 1045–1051. https://doi.org/10.29228/jrp.100
  25. Sergeieva, T. Yu., Voskoboynik, O. Yu., Okovytyy, S. I., Kovalenko, S. I., Shishkina, S. V., Shishkin, O. V., Leszczynski, J. (2014). Hydrazinolysis of 3-R-[1,2,4]Triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones. Synthetic and Theoretical Aspects. The Journal of Physical Chemistry A, 118 (10), 1895–1905. https://doi.org/10.1021/jp4052616
  26. Szabo, M., Idiţoiu, C., Chambre, D., Lupea, A. (2007). Improved DPPH determination for antioxidant activity spectrophotometric assay. Chemical Papers, 61 (3), 214–216. https://doi.org/10.2478/s11696-007-0022-7
  27. Balouiri, M., Sadiki, M., Ibnsouda, S. K. (2016). Methods for in vitro evaluating antimicrobial activity: A review. Journal of Pharmaceutical Analysis, 6 (2), 71–79. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2015.11.005
  28. Hossain, T. J. (2024). Methods for screening and evaluation of antimicrobial activity: A review of protocols, advantages, and limitations. European Journal of Microbiology and Immunology, 14 (2), 97–115. https://doi.org/10.1556/1886.2024.00035
  29. Voskoboynik, O. Yu. (2015). Synthesis, physicochemical properties and anticancer activity of 6-(heterocyclyl-N-ylmethyl)-3-R1-9-R2-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones. Pytannia khimii ta khimichnoi tekhnolohii, 1 (99), 7–12.
  30. Kotha, R. R., Tareq, F. S., Yildiz, E., Luthria, D. L. (2022). Oxidative Stress and Antioxidants – A Critical Review on In Vitro Antioxidant Assays. Antioxidants, 11 (12), 2388. https://doi.org/10.3390/antiox11122388
  31. Valko, M., Leibfritz, D., Moncol, J., Cronin, M. T. D., Mazur, M., Telser, J. (2007). Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 39 (1), 44–84. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2006.07.001
  32. Ulrich, K., Jakob, U. (2019). The role of thiols in antioxidant systems. Free Radical Biology and Medicine, 140, 14–27. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.05.035
  33. Abdulsamed, K., Gelen, V., Başer, Ö. F., Deveci, H. A., Karapehlivan, M. (2021). Thiols: Role in Oxidative Stress-Related Disorders. Accenting Lipid Peroxidation. IntechOpen. https://doi.org/10.5772/intechopen.96682
  34. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed (2017). World Health Organization. Available at: https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed Last accessed: 10.12.2023
  35. Modh, R. P., De Clercq, E., Pannecouque, C., Chikhalia, K. H. (2013). Design, synthesis, antimicrobial activity and anti-HIV activity evaluation of novel hybrid quinazoline–triazine derivatives. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 29 (1), 100–108. https://doi.org/10.3109/14756366.2012.755622
  36. Asadi, P., Khodarahmi, G., Jahanian‐Najafabadi, A., Saghaie, L., Hassanzadeh, F. (2017). Biologically Active Heterocyclic Hybrids Based on Quinazolinone, Benzofuran and Imidazolium Moieties: Synthesis, Characterization, Cytotoxic and Antibacterial Evaluation. Chemistry & Biodiversity, 14 (4). https://doi.org/10.1002/cbdv.201600411
[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінові гібриди з азольними та азиновими гетероциклами: дизайн, синтез, антибактеріальна та антирадикальна активність.

##submission.downloads##

Опубліковано

2024-12-30

Як цитувати

Грицак, О. А., Шабельник, К. П., Кініченко, А. О., Комаровська-Порохнявець, О. З., Лубенець, В. І., Воскобойнік, О. Ю., & Коваленко, С. І. (2024). [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінові гібриди з азольними та азиновими гетероциклами: дизайн, синтез, антибактеріальна та антирадикальна активність. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (6(52), 4–14. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.318160

Номер

№ 6(52) (2024)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2024 Oleksandr Grytsak, Kostiantyn Schabelnyk, Anna Kinichenko, Olena Komarovska-Porokhnyvets, Vira Lubеnets, Oleksii Voskoboinik, Serhii Kovalenko

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.