Дослідження потенційного впливу l-цитруліну на сигнальний шлях PI3K: оцінка in silico та in vitro
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.342290Ключові слова:
Інсулінорезистентність, цукровий діабет 2 типу, L-цитрулін, метформін, сигнальний шлях PI3K, ADME, in vitro, in silico, молекулярний докінг, клітини скелетних м'язівАнотація
Інсулінорезистентність є ключовою ознакою цукрового діабету 2 типу (ЦД2), що виникає внаслідок дисфункції сигнального шляху інсуліну, який включає критичні білки, такі як IRS-PI3K-IRS-1-PKC-AKT2 та GLUT4. Метформін, препарат першої лінії для лікування ЦД2, здійснює свою дію через різні механізми, але необхідні альтернативні методи лікування. L-цитрулін, амінокислота з антиглікаційними та антиоксидантними властивостями, продемонструвала свій потенціал як терапевтичний засіб.
Мета. Це дослідження спрямоване на оцінку ефективності L-цитруліну, поряд з добре відомим протидіабетичним препаратом метформіном, на моделі ЦД2 з використанням як in vitro, так і in silico підходів.
Матеріали та методи. Диференційовані клітини скелетних м'язів L6, індуковані високими концентраціями глюкози та інсуліну для моделювання інсулінорезистентності, обробляли або L-цитруліном, або метформіном. Експресію PI3K, ключового білка в інсуліновій сигналізації, оцінювали за допомогою набору ELISA. Також були проведені дослідження молекулярного докінгу in silico для вивчення взаємодії зв'язування L-цитруліну та метформіну з PI3K.
Результати. Лікування L-цитруліном значно підвищило рівень концентрації PI3K в інсулінорезистентних клітинах скелетних м'язів, що вказує на потенційне відновлення інсулінової сигналізації. Підвищення концентрації PI3K було порівнянним з тим, що спостерігалося при застосуванні метформіну, що підтверджує ефективність L-цитруліну в модуляції шляху PI3K. Молекулярні докінгові дослідження показали, що L-цитрулін утворює стабільні та сприятливі взаємодії з PI3K, що свідчить про сильну спорідненість зв'язування та потенційне посилення його каталітичної активності.
Висновки. L-цитрулін демонструє потенціал у модуляції сигнального шляху PI3K, що базується на результатах досліджень як in vitro, так і in silico, що вказує на можливу роль у покращенні реакції на інсулін при цукровому діабеті 2 типу (ЦД2). Тим не менш, ці результати є попередніми, і для підтвердження його терапевтичної значущості необхідні подальші дослідження in vivo та клінічні дослідження
Спонсор дослідження
- DOST-ASTHRDP and the DOST- Research Enrichment Program for the purpose of conducting this research
Посилання
- Galicia-Garcia, U., Benito-Vicente, A., Jebari, S., Larrea-Sebal, A., Siddiqi, H., Uribe, K. B. et al. (2020). Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. International Journal of Molecular Sciences, 21 (17), 6275. https://doi.org/10.3390/ijms21176275
- Olokoba, A. B., Obateru, O. A., Olokoba, L. B. (2012). Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Current Trends. Oman Medical Journal, 27 (4), 269–273. https://doi.org/10.5001/omj.2012.68
- Saeedi, P., Petersohn, I., Salpea, P., Malanda, B., Karuranga, S., Unwin, N. et al. (2019). Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Research and Clinical Practice, 157, 107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843
- Saltiel, A. R., Kahn, C. R. (2001). Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, 414 (6865), 799–806. https://doi.org/10.1038/414799a
- Nwabueze, O. P., Sharma, M., Balachandran, A., Gaurav, A., Abdul Rani, A. N., Małgorzata, J. et al. (2022). Comparative Studies of Palmatine with Metformin and Glimepiride on the Modulation of Insulin Dependent Signaling Pathway In Vitro, In Vivo & Ex Vivo. Pharmaceuticals, 15 (11), 1317. https://doi.org/10.3390/ph15111317
- Huang, X., Liu, G., Guo, J., Su, Z. (2018). The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes. International Journal of Biological Sciences, 14 (11), 1483–1496. https://doi.org/10.7150/ijbs.27173
- L-citrulline supplementation for improving glycemic control and markers of inflammation in type 2 diabetes. Examine. Available at: https://examine.com/research-feed/study/dVgWP1/ Last accessed: 10.04.2024
- Romero, M. J., Platt, D. H., Caldwell, R. B., Caldwell, R. W. (2006). Therapeutic Use of Citrulline in Cardiovascular Disease. Cardiovascular Drug Reviews, 24 (3-4), 275–290. https://doi.org/10.1111/j.1527-3466.2006.00275.x
- Flores-Ramírez, A. G., Tovar-Villegas, V. I., Maharaj, A., Garay-Sevilla, M. E., Figueroa, A. (2021). Effects of L-Citrulline Supplementation and Aerobic Training on Vascular Function in Individuals with Obesity across the Lifespan. Nutrients, 13 (9), 2991. https://doi.org/10.3390/nu13092991
- Paulines, J. M. U., Lavilla Jr, C. A., Billacura, M. P., Basalo, H. L., Okechukwu, P. N. (2023). In vitro evaluation of the antiglycation and antioxidant potential of the dietary supplement L-citrulline. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 4 (44), 46–53. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.286542
- Hooper, C. (2019). An overview of insulin signaling pathways. Abcam. Available at: https://www.abcam.com/pathways/overview-of-insulin-signaling-pathways
- Zhang, Z.-Y., Miao, L.-F., Qian, L.-L., Wang, N., Qi, M.-M., Zhang, Y.-M. et al. (2019). Molecular Mechanisms of Glucose Fluctuations on Diabetic Complications. Frontiers in Endocrinology, 10. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00640
- Lavilla, C., Turner, M. (2020). Carnosine in skeletal muscle: biological action and therapeutic implications. Available at: https://irep.ntu.ac.uk/id/eprint/42070/1/CHARLIE.LAVILLA%20JR%202020%20excl3rdpartycopyright.pdf
- AL-Ishaq, R. K., Abotaleb, M., Kubatka, P., Kajo, K., Büsselberg, D. (2019). Flavonoids and Their Anti-Diabetic Effects: Cellular Mechanisms and Effects to Improve Blood Sugar Levels. Biomolecules, 9 (9), 430. https://doi.org/10.3390/biom9090430
- Allerton, T., Proctor, D., Stephens, J., Dugas, T., Spielmann, G., Irving, B. (2018). l-Citrulline Supplementation: Impact on Cardiometabolic Health. Nutrients, 10 (7), 921. https://doi.org/10.3390/nu10070921
- Kurhaluk, N., Tkaczenko, H. (2025). L-Arginine and Nitric Oxide in Vascular Regulation – Experimental Findings in the Context of Blood Donation. Nutrients, 17 (4), 665. https://doi.org/10.3390/nu17040665
- Quade-Lyssy, P., Kanarek, A. M., Baiersdörfer, M., Postina, R., Kojro, E. (2013). Statins stimulate the production of a soluble form of the receptor for advanced glycation end products. Journal of Lipid Research, 54 (11), 3052–3061. https://doi.org/10.1194/jlr.m038968
- Čater, M., Hölter, S. M. (2022). A Pathophysiological Intersection of Diabetes and Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences, 23 (19), 11562. https://doi.org/10.3390/ijms231911562
- Fotheringham, A. K., Gallo, L. A., Borg, D. J., Forbes, J. M. (2022). Advanced Glycation End Products (AGEs) and Chronic Kidney Disease: Does the Modern Diet AGE the Kidney? Nutrients, 14 (13), 2675. https://doi.org/10.3390/nu14132675
- Nowotny, K., Jung, T., Höhn, A., Weber, D., Grune, T. (2015). Advanced Glycation End Products and Oxidative Stress in Type 2 Diabetes Mellitus. Biomolecules, 5 (1), 194–222. https://doi.org/10.3390/biom5010194
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 Jessa Marielle U. Paulines, Patrick Nwabueze Okechukwu, Charlie A. Lavilla Jr
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
