TiO2-каталізований синтез первинного аміноноату

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2026.342943

Ключові слова:

донор HNO, каталізатор TiO2, NONOат

Анотація

HNO індукує судинну та міокардіальну активність, проявляє протиракову та антиоксидантну активність, а також пригнічує агрегацію тромбоцитів. Однак механізм її функціонування досі погано вивчений. Первинні амінні NONOати є донорами HNO, які можна використовувати для вивчення та розуміння хімічних властивостей і фізіологічних ефектів HNO. Однак її синтез передбачає дуже високий тиск і низьку температуру, а також вимагає спеціалізованого скляного посуду та обладнання.

Мета. У цьому дослідженні розроблено метод синтезу донора HNO, первинного амінного NONOата на основі циклогексиламіну, який не передбачає спеціалізованого скляного посуду та високого тиску.

Матеріали та методи. Синтез первинного аміну NONOату проводили шляхом реакції циклогексиламіну та газоподібного NO у присутності метоксиду натрію та TiO2 протягом 24 годин. Отриманий продукт виділяли та спектрофотометрично характеризували для визначення його ідентичності, кінетики розкладання та профілю вивільнення HNO при фізіологічному pH. Метод синтезу було додатково оптимізовано на основі часу реакції, розчинника, завантаження каталізатора та температури.

Результати. Метод, каталізований TiO2, дав бажаний продукт, який був спектрофотометрично охарактеризований. Продукт демонструє типовий електронний спектр NONOat (λmax = 250 нм), відповідає кінетиці розкладання першого порядку та вивільняє як HNO, так і NO при фізіологічному pH, що є характеристиками первинного аміну NONOату. Метод дав 5,98 мг циклогексиламіну NONOату, що еквівалентно відсотковому виходу 0,0550%. Вихід методу був низьким, але порівнянним з виходом звичайного методу (1-20%), який вимагає -78 °C та 50 psi NO. Крім того, вихід цього методу достатній для хімічних та біологічних аналізів.

Висновок. У цьому дослідженні запропоновано можливий альтернативний метод синтезу циклогексиламіну NONOату з використанням TiO2 каталізу за кімнатних умов. Хоча вихід нижчий, ніж у звичайного методу, результат цілком достатній для хімічних та біологічних аналізів. Такий підхід усуває необхідність використання спеціалізованого обладнання для високого тиску та низької температури, що робить дослідження донорів HNO більш можливим.

Спонсор дослідження

  • Mindanao State University-Iligan Institute of Technology, Philippines through the Office of the Vice-Chancellor for Research and Enterprise

Біографії авторів

Nonil Mart S. Aque, Mindanao State University-Iligan Institute of Technology

Master of Science in Chemistry

Department of Chemistry

Maria Distressa G. Billacura, Mindanao State University-Iligan Institute of Technology

Doctor of Philosophy in Chemistry

Department of Chemistry

Merell P. Billacura, Mindanao State University-Main Campus, Marawi

Doctor of Philosophy in Chemistry

Department of Chemistry

Joel Jorolan, Mindanao State University-Iligan Institute of Technology

Doctor of Philosophy in Chemistry

Department of Chemistry

Посилання

  1. Sun, H.-J., Wu, Z.-Y., Cao, L., Zhu, M.-Y., Nie, X.-W., Huang, D.-J. et al. (2020). Role of nitroxyl (HNO) in cardiovascular system: From biochemistry to pharmacology. Pharmacological Research, 159, 104961. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104961
  2. Switzer, C. H., Flores-Santana, W., Mancardi, D., Donzelli, S., Basudhar, D., Ridnour, L. A. et al. (2009). The emergence of nitroxyl (HNO) as a pharmacological agent. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics, 1787 (7), 835–840. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2009.04.015
  3. Smulik-Izydorczyk, R., Pięta, J., Michalski, R., Rola, M., Kramkowski, K., Artelska, A. et al. (2024). The chemistry of HNO-releasing compounds. Redox Biochemistry and Chemistry, 8, 100031. https://doi.org/10.1016/j.rbc.2024.100031
  4. Sun, H.-J., Lee, W.-T., Leng, B., Wu, Z.-Y., Yang, Y., Bian, J.-S. (2020). Nitroxyl as a Potential Theranostic in the Cancer Arena. Antioxidants & Redox Signaling, 32 (5), 331–349. https://doi.org/10.1089/ars.2019.7904
  5. Guo, Y., Xu, J., Deng, Y., Wu, L., Wang, J., An, J. (2020). In vivo effects of nitrosyl hydrogen on cardiac function and sarcoplasmic reticulum calcium pump (SERCA2a) in rats with heart failure after myocardial infarction. Cardiovascular Diagnosis and Therapy, 10(6), 1795–1804. https://doi.org/10.21037/cdt-20-201
  6. Paolocci, N., Saavedra, W. F., Miranda, K. M., Martignani, C., Isoda, T., Hare, J. M. et al. (2001). Nitroxyl anion exerts redox-sensitive positive cardiac inotropy in vivo by calcitonin gene-related peptide signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98 (18), 10463–10468. https://doi.org/10.1073/pnas.181191198
  7. Li, L., Wang, Z., Lyu, Y., Guo, Y. (2025). Nitroxyl protects H9C2 cells from H/R-induced damage and inhibits autophagy via PI3K/Akt/mTOR pathway. Plos One, 20 (1), e0314500. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0314500
  8. Pagliaro, P., Mancardi, D., Rastaldo, R., Penna, C., Gattullo, D., Miranda, K. M. et al. (2003). Nitroxyl affords thiol-sensitive myocardial protective effects akin to early preconditioning. Free Radical Biology and Medicine, 34 (1), 33–43. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(02)01179-6
  9. Nagasawa, H. T., DeMaster, E. G., Redfern, B., Shirota, F. N., Goon, D. J. W. (1990). Evidence for nitroxyl in the catalase-mediated bioactivation of the alcohol deterrent agent cyanamide. Journal of Medicinal Chemistry, 33 (12), 3120–3122. https://doi.org/10.1021/jm00174a001
  10. Lee, M. J. C., Nagasawa, H. T., Elberling, J. A., DeMaster, E. G. (1992). Prodrugs of nitroxyl as inhibitors of aldehyde dehydrogenase. Journal of Medicinal Chemistry, 35 (20), 3648–3652. https://doi.org/10.1021/jm00098a008
  11. DeMaster, E. G., Redfern, B., Nagasawa, H. T. (1998). Mechanisms of Inhibition of Aldehyde Dehydrogenase by Nitroxyl, the Active Metabolite of the Alcohol Deterrent Agent Cyanamide. Biochemical Pharmacology, 55 (12), 2007–2015. https://doi.org/10.1016/s0006-2952(98)00080-x
  12. Paolocci, N., Katori, T., Champion, H. C., St. John, M. E., Miranda, K. M., Fukuto, J. M. et al. (2003). Positive inotropic and lusitropic effects of HNO/NO−in failing hearts: Independence from β-adrenergic signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100 (9), 5537–5542. https://doi.org/10.1073/pnas.0937302100
  13. DuMond, J. F., King, S. B. (2011). The Chemistry of Nitroxyl-Releasing Compounds. Antioxidants & Redox Signaling, 14 (9), 1637–1648. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3838
  14. Miranda, K., Nagasawa, H., Toscano, J. (2005). Donors of HNO. Current Topics in Medicinal Chemistry, 5 (7), 649–664. https://doi.org/10.2174/1568026054679290
  15. Lv, X., Chen, K., Shi, G., Lin, W., Bai, H., Li, H. et al. (2020). Design and tuning of ionic liquid–based HNO donor through intramolecular hydrogen bond for efficient inhibition of tumor growth. Science Advances, 6 (45). https://doi.org/10.1126/sciadv.abb7788
  16. Nakagawa, H. (2013). Controlled release of HNO from chemical donors for biological applications. Journal of Inorganic Biochemistry, 118, 187–190. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2012.10.004
  17. Keefer, L. (2005). Nitric Oxide (NO)- and Nitroxyl (HNO)-Generating Diazeniumdiolates (NONOates): Emerging Commercial Opportunities. Current Topics in Medicinal Chemistry, 5 (7), 625–636. https://doi.org/10.2174/1568026054679380
  18. Andrei, D., Salmon, D. J., Donzelli, S., Wahab, A., Klose, J. R., Citro, M. L. et al. (2010). Dual Mechanisms of HNO Generation by a Nitroxyl Prodrug of the Diazeniumdiolate (NONOate) Class. Journal of the American Chemical Society, 132 (46), 16526–16532. https://doi.org/10.1021/ja106552p
  19. Drago, R. S., Karstetter, B. R. (1961). The Reaction of Nitrogen(II) Oxide with Various Primary and Secondary Amines. Journal of the American Chemical Society, 83 (8), 1819–1822. https://doi.org/10.1021/ja01469a012
  20. Miranda, K. M., Katori, T., Torres de Holding, C. L., Thomas, L., Ridnour, L. A., McLendon, W. J. et al. (2005). Comparison of the NO and HNO Donating Properties of Diazeniumdiolates: Primary Amine Adducts Release HNO in Vivo. Journal of Medicinal Chemistry, 48 (26), 8220–8228. https://doi.org/10.1021/jm050151i
  21. Hrabie, J. A., Keefer, L. K. (2002). Chemistry of the Nitric Oxide-Releasing Diazeniumdiolate (“Nitrosohydroxylamine”) Functional Group and Its Oxygen-Substituted Derivatives. Chemical Reviews, 102 (4), 1135–1154. https://doi.org/10.1021/cr000028t
  22. Huang, Z., Zhang, Y., Fang, L., Zhang, Z., Lai, Y., Ding, Y. et al. (2009). Nanometre-sized titanium dioxide-catalyzed reactions of nitric oxide with aliphatic cyclic and aromatic amines. Chemical Communications, (13), 1763–1765. https://doi.org/10.1039/b820535c
  23. Oi, L. E., Choo, M.-Y., Lee, H. V., Ong, H. C., Hamid, S. B. A., Juan, J. C. (2016). Recent advances of titanium dioxide (TiO2) for green organic synthesis. RSC Advances, 6 (110), 108741–108754. https://doi.org/10.1039/c6ra22894a
  24. Wei, B., Calatayud, M. (2022). Hydrogen activation on Anatase TiO2: Effect of surface termination. Catalysis Today, 397-399, 113–120. https://doi.org/10.1016/j.cattod.2021.11.020
  25. Aga, R. G., Hughes, M. N.; Poole, R. K. (Ed.) (2008). The Preparation and Purification of NO Gas and the Use of NO Releasers: The Application of NO Donors and Other Agents of Nitrosative Stress in Biological Systems. Globins and Other Nitric Oxide-Reactive Proteins, Part A. Academic Press, 35–48. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(08)36003-0
  26. Salmon, D. J. (2011). Nitric Oxide- and Nitroxyl- Releasing Diazeniumdiolates in Pharmaceutical and Biomedical Research Applications. The University of Arizona. Available at: https://repository.arizona.edu/handle/10150/145389
  27. Antonini, E., Brunori, M. (1971). Hemoglobin and myoglobin in their reactions with ligands. Frontiers of biology. Vol. 21. New York: American Elsevier.
  28. Nitric Oxide. NIST Chemistry WebBook. SRD 69. Available at: https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?Source=1966BRO%2FRAD6&Units=SI&Mask=2205
  29. Nitrogen dioxide – dinitrogen tetroxide (mixture). NIST Chemistry WebBook. SRD 69. Available at: https://webbook.nist.gov/cgi/inchi/InChI%3D1S/N2O4.HNO2/c3-1(4)2(5)6%3B2-1-3/h%3B1H
  30. Shaw, A. W., Vosper, A. J. (1977). Solubility of nitric oxide in aqueous and nonaqueous solvents. Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1: Physical Chemistry in Condensed Phases, 73, 1239. https://doi.org/10.1039/f19777301239
  31. Churro, R., Mendes, F., Araújo, P., Ribeiro, F., Peres, J., Madeira, L. M. (2021). Statistical modelling of the amination reaction of cyclohexanol to produce cyclohexylamine over a commercial Ni-based catalyst. Chemical Engineering Research and Design, 170, 189–200. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.03.029
  32. Thompson, M. (2012). Precision in chemical analysis: a critical survey of uses and abuses. Analytical Methods, 4 (6), 1598–1611. https://doi.org/10.1039/c2ay25083g
  33. Konter, J., Abuo‐Rahma, G. E.-D. A. A., El‐Emam, A., Lehmann, J. (2007). Synthesis of Diazen‐1‐ium‐1,2‐diolates Monitored by the “NOtizer” Apparatus: Relationship between Formation Rates, Molecular Structure and the Release of Nitric Oxide. European Journal of Organic Chemistry, 2007 (4), 616–624. Portico. https://doi.org/10.1002/ejoc.200600662
  34. Bharadwaj, G., Benini, P. G. Z., Basudhar, D., Ramos-Colon, C. N., Johnson, G. M., Larriva, M. M. et al. (2014). Analysis of the HNO and NO donating properties of alicyclic amine diazeniumdiolates. Nitric Oxide, 42, 70–78. https://doi.org/10.1016/j.niox.2014.08.013
  35. Miranda, K. M. (2005). The chemistry of nitroxyl (HNO) and implications in biology. Coordination Chemistry Reviews, 249 (3-4), 433–455. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2004.08.010
  36. Salmon, D. J., Torres de Holding, C. L., Thomas, L., Peterson, K. V., Goodman, G. P., Saavedra, J. E. et al. (2011). HNO and NO Release from a Primary Amine-Based Diazeniumdiolate as a Function of pH. Inorganic Chemistry, 50 (8), 3262–3270. https://doi.org/10.1021/ic101736e
  37. Miranda, K. M., Paolocci, N., Katori, T., Thomas, D. D., Ford, E., Bartberger, M. D. et al. (2003). A biochemical rationale for the discrete behavior of nitroxyl and nitric oxide in the cardiovascular system. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100 (16), 9196–9201. https://doi.org/10.1073/pnas.1430507100
  38. Laverman, L. E., Wanat, A., Oszajca, J., Stochel, G., Ford, P. C., van Eldik, R. (2000). Mechanistic Studies on the Reversible Binding of Nitric Oxide to Metmyoglobin. Journal of the American Chemical Society, 123 (2), 285–293. https://doi.org/10.1021/ja001696z
  39. Reichenbach, G., Sabatini, S., Palombari, R., Palmerini, C. A. (2001). Reaction Mechanism between Nitric Oxide and Glutathione Mediated by Fe(III) Myoglobin. Nitric Oxide, 5(4), 395–401. https://doi.org/10.1006/niox.2001.0365
  40. Kashfi, K. (2023). Fifty Years of Diazeniumdiolate Research: A Tribute to Dr. Larry K. Keefer. Critical Reviews in Oncogenesis, 28 (1), 47–55. https://doi.org/10.1615/critrevoncog.2023048491
  41. Keefer, L. K., Nims, R. W., Davies, K. M., Wink, D. A. (1996). “NONOates” (1-substituted diazen-1-ium-1,2-diolates) as nitric oxide donors: Convenient nitric oxide dosage forms. Methods in Enzymology. Academic Press, 281–293. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(96)68030-6
  42. Gonçalves, R. H., Schreiner, W. H., Leite, E. R. (2010). Synthesis of TiO2 Nanocrystals with a High Affinity for Amine Organic Compounds. Langmuir, 26 (14), 11657–11662. https://doi.org/10.1021/la1007473
TiO2-каталізований синтез первинного аміноноату

##submission.downloads##

Опубліковано

2026-04-30

Як цитувати

Aque, N. M. S., Billacura, M. D. G., Billacura, M. P., & Jorolan, J. (2026). TiO2-каталізований синтез первинного аміноноату. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (2 (60), 118–131. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2026.342943

Номер

№ 2 (60) (2026)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2026 Nonil Mart S. Aque, Maria Distressa G. Billacura, Merell P. Billacura, Joel Jorolan

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons Attribution 4.0 International License для журналів відкритого доступу. 

Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:

1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.

2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.

3. Автори мають право зберігати остаточну прийняту версію статті в інституційному, тематичному або будь-якому іншому репозитарії з метою забезпечення видимості та доступності.