Експериментальне визначення спектру протисудомної дії нових похідних піразоло[3,4-D]піримідин-4-ону
DOI:
https://doi.org/10.15587/2519-4852.2016.70528Ключові слова:
похідні піразоло[3, 4-d]піримідин-4-ону, протисудомна діяАнотація
Мета. Визначити діапазон ефективних доз трьох нових похідних піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону на базовій моделі пентилентетразолових судом та спектр антиконвульсивної дії на експериментальних моделях судом із різним патогенезом.
Матеріали та методи. Досліди проводили на 240 білих статевозрілих нелінійних мишах самцях масою 20–26 г. Дозозалежність вивчали на базовій скринінговій моделі пентилентетразолових судом у мишей. На другій загальноприйнятій моделі максимального електрошоку мишей піддавали впливу електричних стимулів тривалістю 0,2 с з частотою 50 Гц та силою 50 mA через корнеальні електроди. Нейромедіаторний профіль дії сполуки-лідера визначали на моделях судом, індукованих пікротоксином, тіосемікарбазидом, стрихніном і кофеїном. Сполуки та референс-препарат вводили внутрішньошлунково за 30 хв до підшкірного (для пікротоксину і стрихніну) або внутрішньоочеревинного (для кофеїну і тіосемікарбазиду) введення судомної отрути.
Результати. Найвиразніші протисудомні властивості на моделі пентилентетразолових судом виявляють сполука під шифром 78553 у дозі 200 мг/кг і сполука 78342 у дозі 100 мг/кг, які за ефектом не поступаються натрію вальпроату в дозі 300 мг/кг. У тесті максимального електрошоку лише сполука 78553 (1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5-дигідро-4H-піразоло[3,4-d]піридин-4-он) чинить помірний антиконвульсивний ефект. Ця сполука-лідер виявляє виразну активність на моделі судом, спричинених кофеїном, помірну активність – на моделі пікротоксинових судом (лише при низькій дозі проконвульсанта) та незначну – на стрихніновій моделі. На індуковані тіосемікарбазидом судоми досліджувана сполука не впливає.
Висновки. При дослідженні спектру антиконвульсивної дії сполуки-лідера 78553 на різних за патогенезом моделях судом встановлено, що можливі механізми її дії включають стимулювальний вплив на ГАМК-ергічні процеси (антагонізм з пентилентетразолом), у тому числі за рахунок протидії блокаді хлорного каналу ГАМК-рецепторів (помірний антагонізм з пікротоксином), на аденозинергічну ланку (виразний антагонізм з кофеїном) та на проникність нейрональних мембран для натрію (помірне полегшення перебігу максимального електросудомного нападу). Незначну роль може відігравати гліцинергічна дія (помірна протидія конвульсивному ефекту стрихніну)Посилання
- The World Health Organization 2016. Fact Sheets. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/ru/
- Gorachuk, V. V. (2011). Medical, social and economic aspects of epilepsy. Ukr. Med. Chasopys, 5, 42–44.
- Wang, S.-B., Piao, G.-C., Zhang, H.-J., & Quan, Z.-S. (2015). Synthesis of 5-Alkoxythieno[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine Derivatives and Evaluation of Their Anticonvulsant Activities. Molecules, 20 (4), 6827–6843. doi: 10.3390/molecules20046827
- Wang, S.-B., Deng, X.-Q., Zheng, Y., Yuan, Y.-P., Quan, Z.-S., Guan, L.-P. (2012). Synthesis and evaluation of anticonvulsant and antidepressant activities of 5-alkoxytetrazolo[1,5-c]thieno[2,3-e]pyrimidine derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 56, 139–144. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.08.027
- Severina, A. I., Georgiyants, V. А., Shtrygol, S. Yu., Kavraiskyi, D. P. (2015). Synthesis and alkylation of 1-aryl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as possible anticonvulsant agents. Der Pharma Chemica J., 7 (11), 43–48.
- Severina, G. I., Kavrajs'kyj, D. P., Shtrygol', S. Ju., Georgijanc, V. A. (2015). Patent UA 103378 utility model IPC (2015.01) A61K31 / 505 (2006.01) 21/00 A61R 5-R-1-aryl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-ones, which have anticonvulsant activity. № u2015 06663; appl. 06.07. 2015; publ. 10.12. 2015; Byul. № 23, 6.
- Golovenko, M. Ya., Gromov, L. O. (2003). Pre-clinical specific activity study of potential antiepileptic drugs. Kyiv: Avicenna, 26.
- Mironov, A. N., Bunyatyan, N. D., Vasil'eva, A. N. et. al (Eds.) (2012). Guidelines for conducting pre-clinical trials of medicine. Part I. Мoscow: Grif and C, 944.
- Marangos, P. J., Martino, A. M., Paul, S. M., Skolnick, P. (1981). The benzodiazepines and inosine antagonize caffeine-induced seizures. Psychopharmacology, 72 (3), 269–273. doi: 10.1007/bf00431829
- Shtrygol', S. Yu. (2007). Pharmacological effects modulation at different salt regimens. Kharkiv: Avista – VLT, 360.
- Sylkina, I. V., Gan'shina, T. S., Seredenin, S. B., Virzoyan, R. S. (2005). GABAergic mechanism of cerebrovascular and neuroprotective effects of afobazole and picamilon. Experimental and Clinical Pharmacology, 68 (1), 20–24.
- Newland, C. F., Cull-Candy, S. G. (1992). On the mechanism of action of picrotoxin on GABA receptor channels in dissociated sympathetic neurones of the rat. The Journal of Physiology, 447 (1), 191–213. doi: 10.1113/jphysiol.1992.sp018998
- De Deyn, P. P., D’Hooge, R., Marescau, B., Pei, Y.-Q. (1992). Chemical models of epilepsy with some reference to their applicability in the development of anticonvulsants. Epilepsy Research, 12 (2), 87–110. doi: 10.1016/0920-1211(92)90030-w
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2016 Дмитро Павлович Каврайський, Сергій Юрійович Штриголь, Вікторія Акопівна Георгіянц, Ганна Іванівна Северіна
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.
