Віртуальний скринінг властивостей серії 5- ариліденпохідних 3-(бензо[d]тіазол-2-іламіно)-2-тіоксотіазолідин-4-ону

Анотація

Вступ. Важливість іn silico аналізу була визнана через високу достовірність прогнозованих результатів. Віртуальний скринінг базується на залежності властивостей молекули від її структури. Деякі Інтернет-ресурси дають змогу спрогнозувати поведінку сполуки в організмі людини завдяки розрахунку важливих дескрипторів. Використання комп’ютерних програм для розрахунку фізико-хімічних показників молекул, передбачення їх фармакокінетичних властивостей, визначення «лікоподібності» (drug-like properties) доцільне на початкових етапах створення ліків, адже не потребує значних часових і фінансових витрат. У молекулярному дизайні ліків інтерес науковців викликають неконденсовані бі- та поліциклічні гетероцикли, серед яких похідні роданіну з бензотіазольним фрагментом, що володіють значним потенціалом біологічної дії. Для пошуку сполук з оптимальним ADME (А – аbsorbtion, D – distribution, M – metabolism, E – elimination) профілем ми обрали 5- арилідензаміщені похідні. Мета дослідження – віртуальний скринінг та оцінка ADME властивостей різнозаміщених 5-ариліденпохідних 3- (бензо[d]триазол-2-іламіно)-2-тіоксотіазолідин-4-ону з використанням вільно доступної комп’ютерної програми SwissADME. Матеріали та методи. Матеріали дослідження – раніше синтезовані (сполуки 1–6) із попередньо підтвердженою in vitro протипухлинною активністю та віртуально змодельовані (сполуки 7–21) похідні на основі 3- (бензо[d]триазол-2-іламіно)-2-тіоксотіазолідин-4-ону. Метод дослідження – швейцарський веб-інструмент SwissADME, що знаходиться у вільному доступі на Інтернет-платформі http://www.swissadme.ch/. Результати й обговорення. Проведено віртуальний дизайн серії похідних та їх скринінг. Комплексні in silico дослідження дали змогу здійснити оцінку потенціалу серії близьких за структурою сполук. Встановлено низку фізико-хімічних та фармакокінетичних параметрів молекул, їх біо- (BS) та синтетичну (SA) доступність. Згідно SwissADME-прогнозування, більшість показників є прийнятними, що робить 5-ариліденпохідні цікавими об’єктами дослідження. Подібність молекул до існуючих ліків підтверджується безперешкодним проходженням фільтру Lipinski. Про достатню біо- та синтетичну доступність похідних ряду свідчать розраховані критерії (BS = 0,55; SA = 3,75–4,81). Найменше порушень оптимальних значень молекулярних дескрипторів передбачається для сполук 1 і 7, а найбільше – для сполук 3, 6, 18. Пероральну біодоступність молекул обмежують виявлені порушення двох або більше параметрів, серед яких насиченість, полярність, ліпофільність, розчинність у воді, розмір та гнучкість. Найбільш подібною до сполук із високою пероральною доступністю є сполука 7. Не передбачається проникнення досліджуваних молекул у мозок, прогнозується невисока проникність крізь шкіру (Log K_p від -3,53 до - 6,10 см/с). Більшість похідних ряду, за винятком сполук 19 і 21, вірогідно, не є субстратами P-глікопротеїну, що може сприяти підвищенню їх терапевтичної ефективності, а також вибірково інгібують ізоформи цитохрому Р- 450. Висновки. Порушення деяких показників 5-арилідензаміщених похідних досліджуваного ряду не є критичними, згідно з сучасними критеріями створення ліків. Загалом прогнозований ADME профіль сполук є достатньо прийнятним. Структури молекул можуть бути оптимізовані або необхідно досліджувати інші шляхи введення. Результати in silico прогнозування підтверджують перспективність подальших досліджень серед зазначеного класу гетероциклів цінних для медичної хімії сполук.