Synthesis, physical and chemical properties and anxiolytic activity OF 2-(4-(R-arylidenamino)-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-YL)thio)acetic acids and their salts

Yevgean Pruglo

doi:10.15587/2519-4852.2018.135786

Автор(и)

Yevgean Pruglo Запорізький державний медичний університет пр. Маяковського, 26, м. Запоріжжя, Україна, 69035, Україна https://orcid.org/0000-0002-4705-7261

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2018.135786

Ключові слова:

1, 2, 4-тріазол, 1H ЯМР, синтез, гетероциклічні сполуки

Анотація

За оцінками, 50% всіх молекул лікарських засобів, що використовуються в лікарській терапії, вводять у вигляді солей. Цей факт вказує на те, що утворення солі лікарської речовини є важливим етапом розвитку лікарського засобу.

Тому вважаємо, що комбінаторний синтез органічних та неорганічних солей похідних 1,2,4-тріазолу має не лише теоретичну а й практичну значимість.

Метою роботи є синтез та встановлення будови нових 2-((4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот та їх солей, де R – 2Н, 4-диметиламінобензиліден, 2-гідроксибензиліден, 4-гідроксибензиліден, 4-нітробензиліден та вивчення анксіолітичної дії синтезованих сполук.

Матеріали та методи дослідження. Фізико-хімічних властивості отриманих сполук досліджували згідно методів, які наведені у Державній Фармакопеї України. Температуру плавлення визначали на автоматичному приладі для визначення температури плавлення OptiMelt Stanford Research Systems MPA100 (виробництво США). Елементний склад сполук встановлено на елементному аналізаторі Elementar Vario EL cube (CHNS) (стандарт – сульфаніламід). Хромато-мас-спектральні дослідження проводили на газорідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC з обладнаним мас-спектрометром Agilent 6120 (іонізація в електро-спреї (ESI), ¹Н ЯМР-спектри реєструвались на спектрометрі «Mercury 400», розчинник DMSO-D₆, внутрішній стандарт – тетраметилсилан.

Анксіолітичну та анксіогенну активність досліджуваних сполук вивчали в тесті за S. Pellow.

Результати досліджень. В якості вихідних речовин використовували 4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіоли, де R – 2Н, 4-диметиламінобензиліден, 2-гідроксибензиліден, 4-гідроксибензиліден, 4-нітробензиліден.

Синтез 4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів, де R – 4-диметиламінобензиліден, 2-гідроксибензиліден, 4-гідроксибензиліден, 4-нітробензиліден, проведений додаванням ароматичного альдегіду (4-диметиламінобензальдегіду, 2-гідроксибензальдегіду, 4-гідроксибензальдегіду, 4-нітробензальдегіду) до 4-аміно-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолу в середовищі ацетатної кислоти та нагріванні до розчинення осаду.

Отримання 2-((4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот проводили додаванням ароматичного альдегіду до еквівалентної кількості 2-((4-(аміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти в в середовищі ацетатної кислоти при нагріванні.

Висновки. Синтезовано ряд нових 2-((4-(R-ариліденаміно)-5-метил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот. Будову синтезованих сполук встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу. Досліджено деякі фізико-хімічні властивості отриманих речовин

Біографія автора

Yevgean Pruglo, Запорізький державний медичний університет пр. Маяковського, 26, м. Запоріжжя, Україна, 69035

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедра клінічної фармації, фармакотерапії та управління і економіки фармації

Посилання

Bhattachar, S. N., Deschenes, L. A., Wesley, J. A. (2006). Solubility: it's not just for physical chemists. Drug Discovery Today, 11 (21-22), 1012–1018. doi: http://doi.org/10.1016/j.drudis.2006.09.002
Šupuk, E., Ghori, M. U., Asare-Addo, K., Laity, P. R., Panchmatia, P. M., Conway, B. R. (2013). The influence of salt formation on electrostatic and compression properties of flurbiprofen salts. International Journal of Pharmaceutics, 458 (1), 118–127. doi: http://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.10.004
Kumar, L., Amin, A., Bansal, A. K. (2008). Salt selection in drug development. Pharmaceutical Technology, 32 (3), 128–146.
Shcherbyna, R. О. (2017). Synthesis, physical and chemical properties of 2-((4-R-3-(morfolinomethylen)-4H-1,2,4-triazole-5-yl)thio)acetic acid salts. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice, 1, 4–8. doi: http://doi.org/10.14739/2409-2932.2017.1.93424
Panasenko, O. I., Salionov, V. O., Knysh, E. G. (2013). Pat. No. 86723 UA. Derivatives of 3-thio-1,2,4-triazole exhibiting actoprotective activity. МPK: A61K 31/00, C07D 249/00. No. u201308222; declareted: 01.07.2013; published: 10.01.2014, Bul. No. 1.
Odyntsova, V. M., Panasenko, O. I., Knysh, Y. H. (2015). Acute toxicity of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4R-1,2,4-triazole-3-ylthio) of the acetic acids and their salts’ derivatives. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice, 3, 64–66. doi: http://doi.org/10.14739/2409-2932.2015.3.52271
Levchuk, R., Shala, M., Rechko, Yu., Klapotke, T. M., Cudzivo, S. (2017). Sintez i svoystva soley 4,4', 5,5'-tetranitro-1H, 1'H-2,2'-biimidazola – proizvodnykh semikarbazida, 3-amino-1,2,4-triazola i 5-aminotetrazola [Synthesis and properties of 4,4',5,5'-tetranitro-1H,1'H-2,2'-biimidazole salts: semicarbazidium, 3-amino-1,2,4-triazolium, and 5-aminotetrazolium derivatives]. Chemistry of heterocyclic compounds, 53 (6/7), 697–701.
Flyer vario EL cube. Available at: https://www.elementar.de/fileadmin/user_upload/Elementar_Website/Downloads/Flyer/Flyer-vario-EL-cube-EN.pdf
Pellow, S., Chopin, P., File, S. E., Briley, M. (1985). Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. Journal of Neuroscience Methods, 14 (3), 149–167. doi: http://doi.org/10.1016/0165-0270(85)90031-7
Pereira, M. M., de Morais, H., dos Santos Silva, E., Corso, C. R., Adami, E. R., Carlos, R. M. et. al. (2018). The antioxidant gallic acid induces anxiolytic-, but not antidepressant-like effect, in streptozotocin-induced diabetes. Metabolic Brain Disease. doi: http://doi.org/10.1007/s11011-018-0264-9
Seredenin, S. B., Blednov, Yu. A., Andronati, S. A., Pavlovskii, V. I., Yavorsky, A. S. (1995). Pat. No. 2133248 RF. Derivatives of 1,4-benzodiazepine with selective anxiolytic activity. МPK: 7 C07D243/24, A61K31/55. declareted: 12.07.1995, published: 20.07.1999.
Andronati, S. A., Karaseva, T. L., Krivenko, Y. R., Pavlovsky, V. I., Onufrienko, O. V., Shandra, A. A. (2017). Nootropic and Antihypoxic Properties of Novel Derivatives of 1,2-Dihydro-3H-1,4-Benzodiazepin-2-one. Neurophysiology, 49 (6), 405–411. doi: http://doi.org/10.1007/s11062-018-9703-9
Beyer, H., Kröger, C.-F., Busse, G. (1960). Über 1.2.4-Triazole, I Die Reaktion von Thiocarbohydrazid und Thiosemicarbazid mit aliphatischen Carbonsäuren und ihren Derivaten. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 637 (1), 135–145. doi: http://doi.org/10.1002/jlac.19606370111
Hoggarth, E. (1952). 2-Benzoyldithiocarbazinic acid and related compounds. Journal of the Chemical Society (Resumed), 4811. doi: http://doi.org/10.1039/jr9520004811
El Ashry, E. S. H., Awad, L. F., Soliman, S. M., Moaty, M. N. A. A., Ghabbour, H. A., Barakat, A. (2017). Tautomerism aspect of thione-thiol combined with spectral investigation of some 4-amino-5-methyl-1,2,4-triazole-3-thione Schiff's bases. Journal of Molecular Structure, 1146, 432–440. doi: http://doi.org/10.1016/j.molstruc.2017.06.002
Bai, Y., Zhao, G., Li, C., Zhao, S., Shi, Z. (2008). Microwave-Enhanced Reactions of 4-Amino-5-merecapto-1,2,4-triazoles with Benzoyl Chloride and Aromatic Aldehydes. Synthetic Communications, 38 (19), 3311–3319. doi: http://doi.org/10.1080/00397910802136649
Pruglo, Ye. S., Panasenko, O. I., Knysh, Ye. G. (2017). Anxiolytic activity of 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thion N-derivatives and 2-(4-amino-5-methyl-1,2,4-triazole-3-ylthio) acetic acid salts. Farmacom, 2, 24–29.
George, T., Mehta, D. V., Tahilramani, R., David, J., Talwalker, P. K. (1971). Synthesis of some s-triazoles with potential analgesic and antiinflammatory activities. Journal of Medicinal Chemistry, 14 (4), 335–338. doi: http://doi.org/10.1021/jm00286a016