Дизайн, синтез, молекулярний докінг та протисудомна активність 6-метил-2-ариламінопіримідин-4(3H)-онів.

Автор(и)

  • Hanna Severina Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, м. Харків, Україна, 61002, Україна https://orcid.org/0000-0003-2894-9384
  • Natalya Voloshchuk Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова вул. Пирогова, 56, м. Вінниця, Україна, 21018, Україна https://orcid.org/0000-0002-0166-9676
  • Narzullo Saidov Таджицький національний університет пр. Рудакі, 17, Душанбе, Таджикистан, 734025, Таджикистан https://orcid.org/0000-0003-2392-5893
  • Victoriya Georgiyants Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, Харків, Україна, 61002, Україна https://orcid.org/0000-0001-8794-8010

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2020.200809

Ключові слова:

ситнтез, піримідин, ацетаміди, докінг, ГАМК, протисудомна активність

Анотація

Мета. Синтез 2-аміноарильних похідних 6-метил-піримідин-4(3H)-ону, віртуальний мішень-орієнтований скринінг з наступним вивченням протисудомної активності та встановлення закономірностей «структура-активність».

Матеріали та методи. У роботі використовували стандартні методи органічного синтезу, будову синтезованих сполук доведено елементним аналізом, 1H ЯМР-спектроскопію, хромато-мас-спектрометрію. Молекулярний докінг проведено за допомогою AutoDockTools-1.5.6 та AutoDock Vina. Протисудомну активність вивчено на пентилентетразоловій моделі судом у щурів.

Результати. Mетилюванням 6-метил-піримідин-4(3H)-ону диметилсульфатом або метилйодидом одержано 2-тіометильне похідне. Нагріванням останнього з ароматичними амінами при 140 ºC одержані цільові 2-аміноарильних 6-метил-піримідин-4(3H)-они. Перспективність скринінгу синтезованих сполук на пентилентетразоловій моделі судом та вибір об’єктів здійснено за результатами енергії зв’язування та оцінки конформації в активних сайтах ГАМКА рецептору та ГАМК-АТ. Досліджувані речовини не продемонстрували протисудомної активності: лише 2 сполуки виявили тенденція до прояву активності за критерієм інтегрального захисного показника – зменшення летальності порівняно з контролем, попереджуючи летальність у 100 та 80 % тварин, відповідно. Співставлення з попередніми результатами активності 2-тіоацетанілідних похідних дозволило довести позитивну роль тіоацетатамідного та фенільного фрагментів, а також 4-Br, 4-MeO радикалів в прояві протисудомної активності та збільшення летальності при наявності атомів Сl.

Висновки. Здійснено синтез та доведено будову 2-аміноарильних похідних 6-метил-піримідин-4(3H)-он. На пентилентетразоловій моделі судом у щурів досліджувані сполуки не продемонстрували протисудомої активності. Однак одержані результати дозволили встановити ряд структурних фрагментів, що впливають на протисудомну активність. Визначено позитивну кореляцію між результатами in vivo досліджень на моделі пентилентетразолових судом та результатами докінгу в активні сайти ГАМКА та ензиму ГАМКАТ

Біографії авторів

Hanna Severina, Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, м. Харків, Україна, 61002

Кандидат фармацевтичних наук, доцент

Кафедрa фармацевтичної хімії

Natalya Voloshchuk, Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова вул. Пирогова, 56, м. Вінниця, Україна, 21018

Доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедрa фармакології

Narzullo Saidov, Таджицький національний університет пр. Рудакі, 17, Душанбе, Таджикистан, 734025

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Victoriya Georgiyants, Національний фармацевтичний університет вул. Пушкінська, 53, Харків, Україна, 61002

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедрa фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Gesche, J., Christensen, J., Hjalgrim, H., Rubboli, G., Beier, C. P. (2020). Epidemiology and outcome of idiopathic generalized epilepsy in adults. European Journal of Neurology, 27 (4), 676–684. doi: http://doi.org/10.1111/ene.14142
  2. Yuen, A. W. C., Keezer, M. R., Sander, J. W. (2018). Epilepsy is a neurological and a systemic disorder. Epilepsy & Behavior, 78, 57–61. doi: http://doi.org/10.1016/j.yebeh.2017.10.010
  3. Keezer, M. R., Sisodiya, S. M., Sander, J. W. (2016). Comorbidities of epilepsy: current concepts and future perspectives. The Lancet Neurology, 2 (15), 106–15. doi: http://doi.org/10.1016/s1474-4422(15)00225-2
  4. Kubova, H., Lukasiuk, K., Pitkanen, A. (2012). New insight on the mechanisms of epileptogenesis in the developing brain. Pediatric Epilepsy Surgery. Vienna: Springer, 3–44. doi: http://doi.org/10.1007/978-3-7091-1360-8_1
  5. Pitkanen, A., Lukasiuk, K., Dudek, F. E., Staley, K. J. (2015). Epileptogenesis. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 5 (10). doi: http://doi.org/10.1101/cshperspect.a022822
  6. Vossler, D. G., Weingarten, M., Gidal, B. E. (2018) Summary of antiepileptic drugs available in the United States of America: working toward a world without epilepsy. Epilepsy currents, 18 (4), 1–26. doi: http://doi.org/10.5698/1535-7597.18.4s1.1
  7. Bialer, M., Cross, H., Hedrich, U. B. S., Lagae, L., Lerche, H., Loddenkemper, T. (2019). Novel treatment approaches and pediatric research networks in status epilepticus. Epilepsy & Behavior, 101, 106564. doi: http://doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.106564
  8. Golyala, A., Kwan, P. (2017). Drug development for refractory epilepsy: The past 25 years and beyond. Seizure, 44, 147–156. doi: http://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.11.022
  9. Gaitatzis, A., Sander, J. W. (2013). The Long-Term Safety of Antiepileptic Drugs. CNS Drugs, 27 (6), 435–455. doi: http://doi.org/10.1007/s40263-013-0063-0
  10. Bialer, M., White, H. S. (2010). Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 9 (1), 68–82. doi: http://doi.org/10.1038/nrd2997
  11. Hubert, P., Parain, D., Vallée, L. (2009). Management of convulsive status epilepticus in infants and children. Revue neurologique, 165 (4), 390–397. doi: http://doi.org/10.1016/j.neurol.2008.11.009
  12. Zhang, Q., Yu, Y., Lu, Y., Yue, H. (2019). Systematic review and meta-analysis of propofol versus barbiturates for controlling refractory status epilepticus. BMC Neurology, 19, 1–22. doi: http://doi.org/10.1186/s12883-019-1281-y
  13. Mairinger, S., Bankstahl, J. P., Kuntner, C., Römermann, K., Bankstahl, M., Wanek, T. et. al. (2012). The antiepileptic drug mephobarbital is not transported by P-glycoprotein or multidrug resistance protein 1 at the blood–brain barrier: A positron emission tomography study. Epilepsy Research, 100 (1-2), 93–103. doi: http://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2012.01.012
  14. Tahar, A. H., Chuang, R., Steeves, T., Jog, M., Lang, A., Grimes, D. (2013). Efficacy and safety of T2000 in older patients with essential tremor. Parkinsonism & Related Disorders, 19 (4), 485–486. doi: http://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2012.11.014
  15. Severina, H., Skupa, O., Khairulin, A., Voloschuk, N., Georgiyants, V. (2019). Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one acetamides. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 9 (2), 12–19. doi: http://doi.org/10.7324/japs.2019.90202
  16. El Kayal, W. M., Shtrygol, S. Y., Zalevskiy, S. V., Shark, A. A., Tsyvunin, V. V., Kovalenko, S. M. et. al. (2019). Synthesis, in vivo and in silico anticonvulsant activity studies of new derivatives of 2-(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetamide. European journal of medicinal chemistry, 180, 134–142. doi: http://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.085
  17. Severina, H., Skupa, O. O., Voloshchuk, N. I., Suleiman, M. M., Georgiyants, V. A. (2019). Synthesis and anticonvulsant activity of 6-methyl-2-((2-oxo-2-arylethyl)thio)pyrimidin-4(3 H)-one derivatives and products of their cyclization. Pharmacia, 66 (3), 141–146. doi: http://doi.org/10.3897/pharmacia.66.e38137
  18. Kotaiah, S., Ramadevi, B., Naidu, A., Dubey, P. K. (2013). A Green and Facile Synthesis of 6-Methyl-2-(alkylthio)pyrimidin-4(3H)-one. Asian Journal of Chemistry, 25 (17), 9869–9871. doi: http://doi.org/10.14233/ajchem.2013.15532
  19. Abdel-Fattai, A. S. M., Negm, A. M., Gaafar, F. E. M. (1992). Reactions with 6-methyl-2-thiouracil synthesis of dipyrimidino[2,1-B:1′,2′-C]thiazine. A new ring system. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 72 (1-4), 145–156. doi: http://doi.org/10.1080/10426509208031548
  20. Protein Data Bank. Available at: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
  21. Trott, O., Olson, A. J. (2010). AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of computational chemistry, 31 (2), 455–461. doi: http://doi.org/10.1002/jcc.21334
  22. Deacon, R. M. J. (2006). Housing, husbandry and handling of rodents for behavioral experiments. Nature Protocols, 1 (2), 936–946. doi: http://doi.org/10.1038/nprot.2006.120
  23. Stables, J. P., Kupferberg, H. J.; Avanzini, G., Tanganelli, P., Avoli, M. (Eds.) (1997). The NIH anticonvulsant drug development (ADD) program: preclinical anticonvulsant screening project. Molecular and cellular targets for antiepileptic drugs. London: John Libbey & Company Ltd, 4–17.
  24. Gerald, M. C., Riffee, W. H. (1973). Acute and chronic effects of d- and 1-amphetamine on seizure susceptibility in mice. European Journal of Pharmacology, 21 (3), 323–330. doi: http://doi.org/10.1016/0014-2999(73)90134-9
  25. Barmaki, M., Valiyeva, G., Maharramovm, A. A., Allaverdiyev, M. M. (2013). Synthesis of 2,3-Dihydro-6-methyl-2-thiopyrimidin-4(1H)-one (6-Methylthiouracil) Derivatives and Their Reactions. Journal of Chemistry, 2013, 1–6. doi: http://doi.org/10.1155/2013/176213
  26. Miller, P. S., Aricescu, A. R. (2014). Crystal structure of a human GABAA receptor. Nature, 512 (7514), 270–275. doi: http://doi.org/10.1038/nature13293
  27. Storici, P., Capitani, G., Baise, D. D., Moser, M., John, R. A., Jansonius, J. N., Schirmer, T. (1999). Crystal structure of GABA aminotransferase, a target for antiepileptic drug therapy. Biochemistry, 38 (27), 8628–8634. doi: http://doi.org/10.1021/bi990478j
  28. Löscher, W. (2017). Animal models of seizures and epilepsy: past, present, and future role for the discovery of antiseizure drugs. Neurochemical research, 42 (7), 1873–1888. doi: http://doi.org/10.1007/s11064-017-2222-z

##submission.downloads##

Опубліковано

2020-04-28

Як цитувати

Severina, H., Voloshchuk, N., Saidov, N., & Georgiyants, V. (2020). Дизайн, синтез, молекулярний докінг та протисудомна активність 6-метил-2-ариламінопіримідин-4(3H)-онів. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (2 (24), 9–17. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2020.200809

Номер

№ 2 (24) (2020)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2020 Hanna Ivanovna Severina, Natalya Ivanivna Voloshchuk, Narzullo Saidov, Victoriya Akopivna Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.