Біоізостерна заміна в пошуку антимікробних агентів: дизайн, синтез та активність нових похідних 6-(1н-Бензімідазол-2-іл)-1-алкіл-3,5-диметилтіено[2,3-d]піримідин-2,4(1h,3h)-діону

Автор(и)

  • Олена Дмитрівна Власова «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0002-3127-988X
  • Сергій Віталійович Власов Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0001-5568-8357
  • Ганна Іванівна Северіна Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0003-2894-9384
  • Олександр Володимирович Борисов Інститут органічної хімії Національної академії наук України; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0003-0360-9295
  • Георгій Геннадійович Яковенко Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0003-2575-4266
  • Андрій Рашидович Хайрулін Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0003-4608-0838
  • Павло Євгенович Шинкаренко «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0000-0003-0139-0218
  • Роман Володимирович Руденко Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0009-0002-8726-9178
  • Володимир Ігоревич Божанов Інститут органічної хімії Національної академії наук України; «Єнамін» ЛТД, Україна https://orcid.org/0009-0009-9063-2637
  • Наталія Миколаївна Смєлова Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-5878-5072
  • Наталія Ігорівна Філімонова Національний фармацевтичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-7447-6579
  • Вікторія Акопівна Георгіянц Національний фармацевтичний університет, Україна http://orcid.org/0000-0001-8794-8010

DOI:

https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.334881

Ключові слова:

тієнопіримідин, бензімідазол, алкілування, протимікробна активність, докінг

Анотація

Мета. Застосувати концепцію біоізостеризму для структурної оптимізації гібридів бензімідазол-тієно[2,3-d]піримідину з метою створення ефективних антибактеріальних агентів як потенційних інгібіторів бактеріального ферменту TrmD.

Матеріали та методи. Методи органічного синтезу, доведення будови –1H, 13C, HMBC ЯМР спектроскопія, LC-MS, елементний аналіз. Молекулярний докінг – AutoDock Vina та AutoDockTools 1.5.6, DiscoveryStudioClient. Визначення антимікробної активності (метод дифузії в агар, дослідження впливу на формування/руйнування біоплівок – кристал-фіолетовий метод).

Результати і обговорення. Біоізостерну заміну проведено окисненням тіонної групи 3,5-диметл-4-оксо-2-тіоксо-тієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилату. Одержану 2,4-діоксотієно[2,3-d]піримідин-6-карбонову кислоту активували за допомогою 1,1’-карбонілдиімідазолу у якості пептидного каплінгового реагенту, в умовах одностадійної процедури сформовано фрагмент бензімідазолу. Алкілування одержаного гібриду хлороацетамідами дало регіоселективні продукти, що підтверджено методом HMBC. Усі синтезовані сполуки продемонстрували значну антимікробну активність проти грампозитивних і грамнегативних тест-штамів. Найвищу активність виявлено для похідної 5с із 4-етоксифенільним замісником, зокрема і проти клінічних штамів S. aureus та P. aeruginosa. Встановлено здатність 5с до руйнування біоплівок на рівні S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans. Докінгове дослідження до бактеріального ферменту TrmD підтвердило формування водневого зв’язку між 2-оксогрупою та Glu121.

Висновки. Розроблено ефективний метод синтезу нової серії 2-[6-(1H-бензімідазол-2-іл)-3,5-диметил-2,4-діоксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-1(2H)-іл]-N-арилацетамідів. Доведено підвищення протимікробних властивостей та афінності до бактеріальної TrmD біоізостеричних гібридів. Виявлено ефективність сполуки 5с щодо грампозитивних і грамнегативних штамів, включаючи клінічні ізоляти, а також здатність руйнувати біоплівки, що підкреслює її потенціал як кандидата для подальшої розробки

Спонсор дослідження

  • The research was funded by the Ministry of Health Care of Ukraine at the expense of the State Budget in the framework # 2301020 “Scientific and scientific-technical activity in the field of health protection” on the topic “Synthesis and study of new thienopyrimidines for the detection of antimicrobial and related types of pharmacological activity” (Order of the Ministry of Health of Ukraine of November 17, 2020 No. 2651).

Біографії авторів

Сергій Віталійович Власов, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра супрамолекулярної хімії

Ганна Іванівна Северіна, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор

Кафедра фармацевтичної хімії

Олександр Володимирович Борисов, Інститут органічної хімії Національної академії наук України; «Єнамін» ЛТД

Кандидат хімічних наук, старший дослідник

Відділ медичної хімії

Георгій Геннадійович Яковенко, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

Доктор Філософії

Хімічний факультет

Андрій Рашидович Хайрулін, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

PhD

Хімічний факультет

Павло Євгенович Шинкаренко, «Єнамін» ЛТД

Кандидат хімічних наук

Роман Володимирович Руденко, Київський національний університет імені Тараса Шевченка; «Єнамін» ЛТД

Кандидат хімічних наук

Хімічний факультет

Володимир Ігоревич Божанов, Інститут органічної хімії Національної академії наук України; «Єнамін» ЛТД

Кандидат хімічних наук

Відділ медичної хімії

Наталія Миколаївна Смєлова, Національний фармацевтичний університет

Кандидат фармацевтичних наук

Кафедра фармацевтичної хімії

Наталія Ігорівна Філімонова, Національний фармацевтичний університет

Доктор ммедичних наук, професор

Кафедра Клінічної лабораторної діагностики, мікробіології та біологічної хімії

Вікторія Акопівна Георгіянц, Національний фармацевтичний університет

Доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри

Кафедрa фармацевтичної хімії

Посилання

  1. Lagardère, P., Fersing, C., Masurier, N., Lisowski, V. (2021). Thienopyrimidine: A Promising Scaffold to Access Anti-Infective Agents. Pharmaceuticals, 15 (1), 35. https://doi.org/10.3390/ph15010035
  2. Shyyka, O., Pokhodylo, N., Finiuk, N., Matiychuk, V., Stoika, R., Obushak, M. (2018). Anticancer Activity Evaluation of New Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones and Thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Derivatives. Scientia Pharmaceutica, 86 (3), 28. https://doi.org/10.3390/scipharm86030028
  3. Sayed, M. T. M., Halim, P. A., El‐Ansary, A. K., Hassan, R. A. (2023). Design, synthesis, anticancer evaluation, and in silico studies of some thieno[2,3‐d]pyrimidine derivatives as EGFR inhibitors. Drug Development Research, 84 (6), 1299–1319. Portico. https://doi.org/10.1002/ddr.22088
  4. Ghith, A., Youssef, K. M., Ismail, N. S. M., Abouzid, K. A. M. (2019). Design, synthesis and molecular modeling study of certain VEGFR-2 inhibitors based on thienopyrimidne scaffold as cancer targeting agents. Bioorganic Chemistry, 83, 111–128. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.10.008
  5. Fouad, M. M., El-Bendary, E. R., suddek, G. M., Shehata, I. A., El-Kerdawy, M. M. (2018). Synthesis and in vitro antitumor evaluation of some new thiophenes and thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives. Bioorganic Chemistry, 81, 587–598. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.09.022
  6. Elmetwally, S. A., Saied, K. F., Eissa, I. H., Elkaeed, E. B. (2019). Design, synthesis and anticancer evaluation of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as dual EGFR/HER2 inhibitors and apoptosis inducers. Bioorganic Chemistry, 88, 102944. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.102944
  7. Shore, N. D., Saad, F., Cookson, M. S., George, D. J., Saltzstein, D. R., Tutrone, R. et al. (2020). Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 382(23), 2187–2196. https://doi.org/10.1056/nejmoa2004325
  8. Kasparian, S., Wei, O., Tsai, N.-C., Palmer, J., Pal, S., Lyou, Y., Dorff, T. (2023). A Practical Guide to Relugolix: Early Experience With Oral Androgen Deprivation Therapy. The Oncologist, 28 (8), 699–705. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyad036
  9. Miwa, K., Hitaka, T., Imada, T., Sasaki, S., Yoshimatsu, M., Kusaka, M. et al. (2011). Discovery of 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea (TAK-385) as a Potent, Orally Active, Non-Peptide Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor. Journal of Medicinal Chemistry, 54 (14), 4998–5012. https://doi.org/10.1021/jm200216q
  10. Woodring, J. L., Behera, R., Sharma, A., Wiedeman, J., Patel, G., Singh, B. et al. (2018). Series of Alkynyl-Substituted Thienopyrimidines as Inhibitors of Protozoan Parasite Proliferation. ACS Medicinal Chemistry Letters, 9 (10), 996–1001. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.8b00245
  11. Bell, A. S., Yu, Z., Hutton, J. A., Wright, M. H., Brannigan, J. A., Paape, D. et al. (2020). Novel Thienopyrimidine Inhibitors of Leishmania N-Myristoyltransferase with On-Target Activity in Intracellular Amastigotes. Journal of Medicinal Chemistry, 63 (14), 7740–7765. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00570
  12. Barrows, R. D., Hammill, J. T., Tran, M. C., Falade, M. O., Rice, A. L., Davis, C. W. et al. (2020). Evaluation of 1,1-cyclopropylidene as a thioether isostere in the 4-thio-thienopyrimidine (TTP) series of antimalarials. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 28 (22), 115758. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115758
  13. Bassetto, M., Leyssen, P., Neyts, J., Yerukhimovich, M. M., Frick, D. N., Brancale, A. (2016). Computer-aided identification, synthesis and evaluation of substituted thienopyrimidines as novel inhibitors of HCV replication. European Journal of Medicinal Chemistry, 123, 31–47. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.07.035
  14. Vargas, B., Giacobbi, N. S., Sanyal, A., Venkatachari, N. J., Han, F., Gupta, P., Sluis-Cremer, N. (2019). Inhibitors of Signaling Pathways That Block Reversal of HIV-1 Latency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 63(2). https://doi.org/10.1128/aac.01744-18
  15. Sang, Y., Han, S., Pannecouque, C., De Clercq, E., Zhuang, C., Chen, F. (2019). Conformational restriction design of thiophene-biphenyl-DAPY HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 182, 111603. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111603
  16. Tolba, M. S., El-Dean, A. M. K., Ahmed, M., Hassanien, R., Farouk, M. (2017). Synthesis and antimicrobial activity of some new thienopyrimidine derivatives. Arkivoc, 2017 (5), 229–243. https://doi.org/10.24820/ark.5550190.p010.226
  17. Hafez, H. N., El-Gazzar, A.-R. B. A., Zaki, M. E. A. (2016). Simple approach to thieno[3,2-d]pyrimidines as new scaffolds of antimicrobial activities. Acta Pharmaceutica, 66 (3), 331–351. https://doi.org/10.1515/acph-2016-0029
  18. de Candia, M., Altamura, C., Denora, N., Cellamare, S., Nuzzolese, M., De Vito, D. et al. (2017). Physicochemical properties and antimicrobial activity of new spirocyclic thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 53 (3), 357–363. https://doi.org/10.1007/s10593-017-2057-1
  19. Malasala, S., Polomoni, A., Ahmad, Md. N., Shukla, M., Kaul, G., Dasgupta, A. et al. (2021). Structure based design, synthesis and evaluation of new thienopyrimidine derivatives as anti-bacterial agents. Journal of Molecular Structure, 1234, 130168. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.130168
  20. Sirwan, K. A., Safin, H., Karzan, Q., Radhwan, H. I., Abdulmalik, F., Kochr, A. M., Mona, G. M. (2024). Antimicrobial resistance: Impacts, challenges, and future prospects. Journal of Medicine, Surgery, and Public Health, 2, 100081. https://doi.org/10.1016/j.glmedi.2024.100081
  21. Khan, R. T., Sharma, V., Khan, S. S., Rasool, S. (2024). Prevention and potential remedies for antibiotic resistance: current research and future prospects. Frontiers in Microbiology, 15. https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1455759
  22. Harrison, G. A., Mayer Bridwell, A. E., Singh, M., Jayaraman, K., Weiss, L. A., Kinsella, R. L. et al. (2019). Identification of 4-Amino-Thieno[2,3-d]Pyrimidines as QcrB Inhibitors in Mycobacterium tuberculosis. MSphere, 4 (5). https://doi.org/10.1128/msphere.00606-19
  23. Hill, P. J., Abibi, A., Albert, R., Andrews, B., Gagnon, M. M., Gao, N. et al. (2013). Selective Inhibitors of Bacterial t-RNA-(N1G37) Methyltransferase (TrmD) That Demonstrate Novel Ordering of the Lid Domain. Journal of Medicinal Chemistry, 56 (18), 7278–7288. https://doi.org/10.1021/jm400718n
  24. Zhong, W., Pasunooti, K. K., Balamkundu, S., Wong, Y. H., Nah, Q., Gadi, V. et al. (2019). Thienopyrimidinone Derivatives That Inhibit Bacterial tRNA (Guanine37-N1)-Methyltransferase (TrmD) by Restructuring the Active Site with a Tyrosine-Flipping Mechanism. Journal of Medicinal Chemistry, 62 (17), 7788–7805. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b00582
  25. Uddin, T. M., Chakraborty, A. J., Khusro, A., Zidan, B. R. M., Mitra, S., Emran, T. B. et al. (2021). Antibiotic resistance in microbes: History, mechanisms, therapeutic strategies and future prospects. Journal of Infection and Public Health, 14 (12), 1750–1766. https://doi.org/10.1016/j.jiph.2021.10.020
  26. Meanwell, N. A. (2023). Applications of Bioisosteres in the Design of Biologically Active Compounds. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 71 (47), 18087–18122. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.3c00765
  27. Tse, E. G., Houston, S. D., Williams, C. M., Savage, G. P., Rendina, L. M., Hallyburton, I. et al. (2020). Nonclassical Phenyl Bioisosteres as Effective Replacements in a Series of Novel Open-Source Antimalarials. Journal of Medicinal Chemistry, 63 (20), 11585–11601. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00746
  28. Lima, L. M., Barreiro, E. J. (2017). Beyond Bioisosterism: New Concepts in Drug Discovery. Comprehensive Medicinal Chemistry III. Elsevier, 186–210. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-409547-2.12290-5
  29. Vlasov, S. V., Vlasova, O. D., Severina, H. I., Krolenko, K. Yu., Borysov, O. V., Abu Sharkh, A. I. M. et al. (2021). Design, Synthesis and In Vitro Antimicrobial Activity of 6-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3,5-dimethyl-4-oxo-2-thio-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidines. Scientia Pharmaceutica, 89 (4), 49. https://doi.org/10.3390/scipharm89040049
  30. Vlasov, S., Krolenko, K., Severina, H., Vlasova, O., Borysov, O., Shynkarenko, P. et al. (2022). Novel 4-methylthienopyrimidines as antimicrobial agents: synthesis, docking study and in vitro evaluation. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 13 (4), 105–113. https://doi.org/10.7324/japs.2023.102631
  31. Vlasov, S. V., Borysov, O. V., Severina, H. I., Vlasov, V. S., Abu Sharkh, A. I. M., Georgiyants, V. A. (2024). Synthesis, in silico and in vitro antimicrobial activity of N-(benzyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamides. Pharmacia, 71, 1–9. https://doi.org/10.3897/pharmacia.71.e110013
  32. Grytsak, O., Shabelnyk, K., Severina, H., Ryzhenko, V., Voskoboinik, O., Belenichev, I. et al. (2024). Bioisosteric Replacement in the Search for Biologically Active Compounds: Design, Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of Novel [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines. Pharmaceuticals, 17 (11), 1437. https://doi.org/10.3390/ph17111437
  33. Daoud, N. E.-H., Borah, P., Deb, P. K., Venugopala, K. N., Hourani, W., Alzweiri, M. et al. (2021). ADMET Profiling in Drug Discovery and Development: Perspectives of In Silico, In Vitro and Integrated Approaches. Current Drug Metabolism, 22 (7), 503–522. https://doi.org/10.2174/1389200222666210705122913
  34. Vlasov, S. V., Chernykh, V. P., Osolodchenko, T. P. (2015). Synthesis and the antimicrobial activity of ethyl 3-alkyl-2-(alkylthio)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate derivatives. News of Pharmacy, 3 (83), 3–8. https://doi.org/10.24959/nphj.15.2070
  35. Volianskyi, Yu. L., Hrytsenko, I. S., Shyrobokov, V. P. (2004). Vyvchennia spetsyfichnoi aktyvnosti protymikrobnykh likarskykh zasobiv. Kyiv: DFTs MOZ Ukrainy, 38.
  36. Cavalieri, S. J., Harbeck, R. J., McCarter, Y. S., Ortez, J. H., Rankin, I. D., Sautter, R. L.; Coyle, M. B. (Ed.) (2005). Manual of Antimicrobial Susceptibility Testing. Washington: American Society for Microbiology, 241.
  37. Bogatyrova, O., Hurina, V., Naboka, O., Filimonova, N., Dzhoraieva, S., Mykhailenko, O., Georgiyants, V. (2024). Lavandula Angustifolia Mill. of Ukrainian origin: a comparative study of the chemical composition and antimicrobial potential of herb extracts. ScienceRise: Pharmaceutical Science, 5 (51), 4–14. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.313236
  38. Dewal, M. B., Wani, A. S., Vidaillac, C., Oupický, D., Rybak, M. J., Firestine, S. M. (2012). Thieno[2,3-d]pyrimidinedione derivatives as antibacterial agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 51, 145–153. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2012.02.035
  39. Härter, M., Kalthof, B., Delbeck, M., Lustig, K., Gerisch, M., Schulz, S. et al. (2019). Novel non-xanthine antagonist of the A2B adenosine receptor: From HTS hit to lead structure. European Journal of Medicinal Chemistry, 163, 763–778. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.11.045
  40. El Kayal, W. M., Shtrygol, S. Y., Zalevskyi, S. V., Shark, A. abu, Tsyvunin, V. V., Kovalenko, S. M. et al. (2019). Synthesis, in vivo and in silico anticonvulsant activity studies of new derivatives of 2-(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetamide. European Journal of Medicinal Chemistry, 180, 134–142. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.085
Біоізостерна заміна в пошуку антимікробних агентів: дизайн, синтез та активність нових похідних 6-(1н-Бензімідазол-2-іл)-1-алкіл-3,5-диметилтіено[2,3-d]піримідин-2,4(1h,3h)-діону

##submission.downloads##

Опубліковано

2025-08-30

Як цитувати

Власова, О. Д., Власов, С. В., Северіна, Г. І., Борисов, О. В., Яковенко, Г. Г., Хайрулін, А. Р., Шинкаренко, П. Є., Руденко, Р. В., Божанов, В. І., Смєлова, Н. М., Філімонова, Н. І., & Георгіянц, В. А. (2025). Біоізостерна заміна в пошуку антимікробних агентів: дизайн, синтез та активність нових похідних 6-(1н-Бензімідазол-2-іл)-1-алкіл-3,5-диметилтіено[2,3-d]піримідин-2,4(1h,3h)-діону . ScienceRise: Pharmaceutical Science, (4 (56), 43–55. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2025.334881

Номер

№ 4 (56) (2025)

Розділ

Фармацевтичні науки

Ліцензія

Авторське право (c) 2025 Olena Vlasova, Sergiy Vlasov, Hanna Severina, Oleksandr Borysov, Georgiy Yakovenko, Andrii Khairulin, Pavlo Shynkarenko, Roman Rudenko, Vladimir Bozhanov, Nataliia Smielova, Nataliia Filimonova, Victoriya Georgiyants

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Наше видання використовує положення про авторські права Creative Commons CC BY для журналів відкритого доступу.