Оптимізація складу і технології комбінованого препарату в формі таблеток для лікування гіпертонії

Анотація

Введение. Серцево-судинні захворювання є ведучою причиною смертності населення у всьому світі, в тому числі і в Україні. Значний відсоток летальних випадків є результатом патологій асоційованих з артеріальною гіпертензією. В терапевтичній практиці лікування артеріальної гіпертензії обґрунтована необхідність використання фіксованих комбінацій на основі амлодипіну та бісопрололу. У комбінації ці агенти демонструють адитивну дію, оскільки мають різні й комплементарні механізми зниження артеріального тиску. Дана комбінація потенціює антигіпертензивний і антиішемічний ефекти. Матеріали та методи. Об'єктами дослідження були субстанції АФІ: амлодипіну бесилат виробництва фірми «Глохем Індастріз Прайвет Лімітед», Індія; бісопрололу фумарат виробництва фірми «МОЕХС КАТАЛАНА С.Л.», Іспанія, якість яких відповідає вимогам Європейської фармакопеї та документації фірми-виробника, маси для таблетування та таблетки, отримані на їх основі, а також допоміжні речовини: просольв HD 90 (Prosolv HD 90) (фірма «JRS Pharma», Німеччина), кросповідон XL–10 (фірма «ISP Global Technologies», США), магнію стеарат (фірма «FACI», Іспанія), кальцію гідрофосфат безводний С 92-22 (фірма «Budenheim», Німеччина), целюлоза мікрокристалічна (фірма «Blanver Farmoquimica LTDA», Бразилія), натрія кроскармелоза (фірма «Mingtai Chemical Co. LTD», Тайвань), натрію крохмаль гліколят (фірма «ISP Global Technologies», США), ПЕО 6000 (фірма «Dow Chemical», Німеччина), тальк (фірма «EVONIK», Німеччина). Вивчення 3 якісних факторів проводили за допомогою одного з планів дисперсійного аналізу, зокрема 3×3 латинський квадрат. Для вивчення трьох кількісних факторів використовували повний факторний експеримент типу 2³.

Якість отриманих таблеток оцінювали за показниками: зовнішній вигляд, середня маса, однорідність маси таблеток, розпадання, розчинення, стійкість до роздавлювання, супровідні домішки, кількісний вміст. Для оцінки якості препарату використовували методи: візуальний, гравіметричний, метод рідинної хроматографії. Результати та їх обговорення. Проведене вивчення фармако-технологічних властивостей активних субстанцій показало, що субстанції володіють незадовільними об'ємними характеристиками. За значеннями розрахункових показників індекса Карра і коефіцієнта Гауснера амлодипіну бесилат належить за шкалою текучості до «незадовільна», а бісопрололу фумарат – «погана». Підтвердження цьому є і високе значення кута природного укосу. Результати досліджень свідчать про непридатність властивостей даних субстанцій отримати таблетки методом прямого пресування. Але так як процент сумарної кількості діючих речовин становить 5,25 %: 3,86 % – амлодипіну бесилату і 1,39 % – бісопрололу фумарату, то властивості таблеткової маси необхідно скоригувати допоміжними речовинами, які використовуються для прямого пресування. Використовуючи математичне планування експерименту та багатофакторний дисперсійний аналіз, проведено вибір якісного складу лікарського препарату у формі таблеток. При проведенні досліджень було використано математичне планування експерименту за схемою 3×3 латинського квадрата та вивчено вплив 9 допоміжних речовин, які використовуються вітчизняними та закордонними фармацевтичними виробниками при створенні таблетованих препаратів. За результатами виконаних досліджень було обрано найбільш оптимальні допоміжні речовини для розробки складу лікарського препарату у формі таблеток: просольв НD 90 в якості наповнювача, кросповідон як супердезінтегрант та магнію стеарат в якості лубриканта.

Проведені дослідження з вивчення кількісних факторів з використанням повного факторного експерименту 2³ показали, що при знаходженні середньої маси таблеток (х₃), на нижньому рівні, стираність таблеток була меншою, ніж на верхньому. Зменшувати середню масу менше недоцільно, тому фактор х₃ стабілізували на нижньому рівні – 0,18 г. Для інших факторів: було вирішено наступне: кількість кросповідону залишити на верхньому рівні – 3% від середньої маси, а тиск пресування обрати оптимальний при дослідно-промисловій апробації препарату на виробництві за сукупністю всіх фармако-технологічних показників таблеток та з урахуванням їх геометричних розмірів.

При виборі оптимальної технологічної схеми виробництва таблеток враховано фізико-хімічні і технологічні властивості діючих та допоміжних речовин. Для запобігання неоднорідного перемішування, а також враховуючи, що в препараті низьке дозування діючих речовин, було вирішено закласти у розробку тритураційний спосіб введення лікарських речовин до складу таблетки. Проведені вивчення фізико-хімічної сумісності, яка здійснювалася прискореним методом на приготованих модельних сумішах амлодипіну бесілату і бісопрололу фумарату у дозах та співвідношеннях еквівалентних препарату показали, що в жодній суміші не спостерігалася зміна характеристик та накопичення побічних продуктів (продуктів розкладання) на протязі 6 місяців при t=40°С і відносної вологи 75%.

Висновки. За допомогою методу математичного планування досліджено якісний та кількісний вплив допоміжних речовин на фармако-технологічні властивості маси для таблетування та таблеток. Встановлено, що використання просольву НD 90, кросповідону XL і магнію стеарату дозволяє отримати таблетки, що містять амлодипіну та бісопрололу, прямим пресуванням з показниками, що відповідають вимогам Державної фармакопеї України. З використанням методу прискореного зберігання показано відсутність хімічної модифікації АФІ при спільній їх присутності та сумісність АФІ з допоміжними речовинами. Для запобігання неоднорідного перемішування закладено у розробку тритураційний спосіб введення лікарських речовин до складу таблетки.

DOI: 10.5281/zenodo.5761370