Використання інструментів in silico для первинного скринінгу і прогнозу фармакологічної активності ряду нових похідних теофіліну

Анотація

Вступ. Фармакотерапія різноманітних захворювань потребує використання нових високоефективних лікарських засобів. На початкових етапах їх створення доцільно використовувати in silico методи скринінгу. Це дає змогу економити час і кошти при відборі найперспективніших молекул для подальшого синтезу та ґрунтовних in vitro й in vivo фармакологічних досліджень. Відомо, що 7,8-дизаміщені теофiліну володіють значним потенціалом біологічної дії. Для пошуку лікоподібних речовин ми обрали 7-R-8-гідразинопохідні теофіліну, оскільки відомо, що функціональні похідні гідразину широко використовуються у медичній практиці як засоби для фармакотерапії депресії, інфекційних захворювань, гіпертонічної хвороби, цукрового діабету тощо. Мета дослідження – первинний скринінг та оцінка потенційної фармакологічної активності модельних молекул із використанням віртуальних комп’ютерних програм. Матеріали та методи. Матеріали дослідження – похідні 4-(2-(1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3,6,7-тетрагідро-1H-пурин-8-іл)гідразиніліден)гептандіової кислоти з лінійними і розгалуженими алкільними замісниками у 7 положенні базового гетероциклу (12 сполук): метил-, етил-, н-пропіл-, н-бутил-, і-бутил, н-аміл, і-аміл,  н-гексил-, н-гептил-, н-октил-, н-ноніл-, н-децил-. Методи дослідження – вільнодоступні веб-інструменти SwissADME та SuperPred 3.0 для відсіювання неперспективних молекул та відбору потенційних кандидатів у лікарські засоби. Результати й обговорення. Обґрунтовано та здійснено віртуальний дизайн ряду сполук (7,8-дизаміщених теофіліну), обраними in silico методами проведено їх скринінг. За допомогою SwissADME визначено фізико-хімічні, фармакокінетичні параметри молекул, встановлено їх лікоподібність, можливість перорального введення і перспективність для медичної хімії. Прогнозування на платформі SuperPred 3.0 дало змогу виявити можливу приналежність досліджених сполук до певних АТС-класів відповідно до класифікації ліків ВООЗ і ймовірні молекулярні мішені. До уваги взяли біомішені з найвищою ймовірністю зв’язування (˃ 90 %) та точністю прогнозування моделі (˃ 80 %). Спільними прогнозованими мішенями для аналізованих об’єктів є Cathepsin D і Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit. Ймовірність зв’язування сполук 1–12 з першою мішенню знаходиться у межах 95,74–98,38 %, а з другою – 96,12–96,72 %. Точність моделей прогнозування мішеней коливається в межах 96,09–98,95 %. Отримані результати були порівняні з результатами прогнозування для теофіліну і базової сполуки – 4-(2-(1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3,6,7-тетрагідро-1H-пурин-8-іл)гідразиніліден)гептандіової кислоти. Результати in silico методів свідчать про лікоподібність досліджених сполук, для яких прогнозується достатньо легкий синтез. Висновки. Здійснено віртуальний скринінг досліджуваних сполук та встановлені деякі закономірності в ряду «структура – біологічна дія». Подальша хімічна модифікація структур не повинна полягати у видовженні алкільного замісника у 7 положенні базового гетероциклу, оскільки це суттєво не змінює їх фармакологічний потенціал, але негативно впливає на ADME профіль і обмежує пероральну біодоступність. Результати in silico прогнозування підтвердили перспективність подальших пошуків біологічно активних сполук серед 7,8-дизаміщених теофіліну.

Ключові слова: 7-R-8-гідразинопохідні теофіліну, in silico прогнозування, SuperPred 3.0, SwissADME, ADME властивості, Cathepsin D, Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit, переферичні вазодилататори, обструктивні захворювання дихальних шляхів.